6-O-Metilguanina
| 6-O-Metilguanina[1] | |
|---|---|
 | |
6-Metoxi-7H-purin-2-amina | |
Outros nomes 6-Metoxiguanina; O6-metilguanina; 2-amino-6-metoxipurina | |
| Identificadores | |
| Número CAS | 20535-83-5 |
| PubChem | 65275 |
| ChemSpider | 58766 |
| ChEMBL | CHEMBL226395 |
| Imaxes 3D Jmol | Image 1 Image 2 |
| |
| |
| Propiedades | |
| Fórmula molecular | C6H7N5O |
| Masa molar | 165,15 g mol−1 |
| Punto de fusión | >300 °C |
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa. | |
A 6-O-metilguanina (ou O6-metilguanina) é un derivado da nucleobase guanina, que leva un grupo metilo unido ao seu átomo de oxíxeno. Cando se orixina no ADN aparéase coa timina en vez de coa citosina, causando unha transición de G:C a A:T no ADN.
Formación
[editar | editar a fonte]A 6-O-metilguanina fórmase no ADN por alquilación do átomo de oxíxeno da guanina, normalmente causada por compostos N-nitrosos (NOC, nas súas siglas en inglés)[2] e ás veces debido á metilación realizada por outros compostos como a S-adenosilmetionina endóxena.[3] Os compostos N-nitrosos son axentes alquilantes formados pola reacción do nitrito ou outros óxidos de nitróxeno con aminas secundarias e N-alquilamidas, rendendo N-alquilnitrosaminas e N-alquilnitrosamidas.[2]
Os compostos N-nitrosos encóntranse nalgúns alimentos (bacon, salchichas, queixo) e no fume do tabaco, e fórmanse tamén no tracto gastrointestinal, especialmente despois do consumo de carne vermella.[2] Ademais, os niveis endóxenos de óxido nítrico aumentan en condicións de inflamación crónica, e isto pode favorecer a formación de compostos N-nitrosos no intestino groso.
Reparación e carcinoxénese
[editar | editar a fonte]A reparación da 6-O-metilguanina no ADN lévaa a cabo principalmente a proteína O6-metilguanina ADN metiltransferase (MGMT). A redución por causas epixenéticas da expresión de MGMT é un dos defectos na reparación do ADN máis frecuentes, asociado coa carcinoxénese.[4] (Ver tamén expresión da MGMT no cancro.)
Mutaxenicidade
[editar | editar a fonte]En 1985 Yarosh resumiu os traballos anteriores que establecían que a 6-O-metilguanina era a base alquilada presente no ADN que era máis mutaxénica e carcinoxénica.[5] En 1994 Rasouli-Nia et al.[6] demostraron que se producía aproximadamente unha mutación por cada oito moléculas de 6-O-metilguanina non reparadas presentes no ADN.
Aproximadamente 1/3 das veces a 6-O-metilguanina aparéase incorrectamente durante a replicación do ADN, o que leva á incorporación de dTMP en vez de dCMP.[7] A 6-O-metilguanina é, por tanto, unha nucleobase mutaxénica. Con todo, a mutaxenicidade dunha base 6-O-metilguanina concreta depende da secuencia xénica na cal está inserida.[8]
Outros efectos
[editar | editar a fonte]A 6-O-metilguanina non reparada pode tamén facer que se deteña o ciclo celular, haxa intercambio de cromátides irmás ou apoptose.[9] Estes efectos son debidos á interacción das vía de reparación de discordancias no ADN coa 6-O-metilguanina, e tamén depende da activación da rede de sinalización, liderada pola ATM temperán, H2AX, CHK1 e a fosforilación de p53.[9]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ https://www.sigmaaldrich.com/US/en/product/aldrich/363057 6-O-Methylguanine] Arquivado 25 de setembro de 2019 en Wayback Machine. at Sigma-Aldrich
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Fahrer J, Kaina B (2013). "O6-methylguanine-DNA methyltransferase in the defense against N-nitroso compounds and colorectal cancer". Carcinogenesis 34 (11): 2435–42. PMID 23929436. doi:10.1093/carcin/bgt275.
- ↑ De Bont R, van Larebeke N (2004). "Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data". Mutagenesis 19 (3): 169–85. PMID 15123782. doi:10.1093/mutage/geh025.
- ↑ Bernstein C, Bernstein H (2015). "Epigenetic reduction of DNA repair in progression to gastrointestinal cancer". World J Gastrointest Oncol 7 (5): 30–46. PMC 4434036. PMID 25987950. doi:10.4251/wjgo.v7.i5.30.
- ↑ Yarosh DB (1985). "The role of O6-methylguanine-DNA methyltransferase in cell survival, mutagenesis and carcinogenesis". Mutat. Res. 145 (1–2): 1–16. PMID 3883145. doi:10.1016/0167-8817(85)90034-3.
- ↑ Rasouli-Nia A, Sibghat-Ullah, Mirzayans R, Paterson MC, Day RS (1994). "On the quantitative relationship between O6-methylguanine residues in genomic DNA and production of sister-chromatid exchanges, mutations and lethal events in a Mer- human tumor cell line". Mutat. Res. 314 (2): 99–113. PMID 7510369. doi:10.1016/0921-8777(94)90074-4.
- ↑ Abbott PJ, Saffhill R (1979). "DNA synthesis with methylated poly(dC-dG) templates. Evidence for a competitive nature to miscoding by O(6)-methylguanine". Biochim. Biophys. Acta 562 (1): 51–61. PMID 373805. doi:10.1016/0005-2787(79)90125-4.
- ↑ Georgiadis P, Smith CA, Swann PF (1991). "Nitrosamine-induced cancer: selective repair and conformational differences between O6-methylguanine residues in different positions in and around codon 12 of rat H-ras". Cancer Res. 51 (21): 5843–50. PMID 1933853.
- ↑ 9,0 9,1 Noonan EM, Shah D, Yaffe MB, Lauffenburger DA, Samson LD (2012). "O6-Methylguanine DNA lesions induce an intra-S-phase arrest from which cells exit into apoptosis governed by early and late multi-pathway signaling network activation". Integr Biol (Camb) 4 (10): 1237–55. PMC 3574819. PMID 22892544. doi:10.1039/c2ib20091k.
