Ferroquelatase
| Ferroquelatase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||
| Homodímero de ferroquelatase humana | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Número EC | 4.98.1.1 | ||||||||
| Número CAS | 9012-93-5 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | vista de IntEnz | ||||||||
| BRENDA | entrada de BRENDA | ||||||||
| ExPASy | vista de NiceZyme | ||||||||
| KEGG | entrada de KEGG | ||||||||
| MetaCyc | vía metabólica | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum | ||||||||
| Gene Ontology | AmiGO / EGO | ||||||||
| |||||||||
A ferroquelatase, chamada con maior precisión protoporfirina ferroquelatase (EC 4.98.1.1; nome sistemático protohemo ferro-liase (formadora de protoporfirina)), é un encima codificado en humanos polo xene FECH do cromosoma 18.[1] A ferroquelatase cataliza o oitavo e último paso da biosíntese do hemo, convertendo a protoporfirina IX en hemo B. Cataliza a reacción:
- protohemo + 2 H+ = protoporfirina + Fe2+
| Ferroquelatase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Ferroquelatase humana | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Ferroquelatase | ||||||||
| Pfam | PF00762 | ||||||||
| InterPro | IPR001015 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00462 | ||||||||
| SCOPe | 1ak1 / SUPFAM | ||||||||
| OPM superfamily | 129 | ||||||||
| OPM protein | 1hrk | ||||||||
| |||||||||
Función
[editar | editar a fonte]
A ferroquelatase cataliza a inserción de ferro ferroso na protoporfirina IX na vía de biosíntese do hemo para formar o hemo B. O encima está localizado no lado que dá á matriz da membrana mitocondrial interna. A ferroquelatase é o membro mellor coñecido dunha familia de encimas que engade catións de metais divalentes a estruturas tetrapirrol.[2] Por exemplo, a magnesio quelatase engade magnesio á protoporfirina IX no primeiro paso da biosíntese de bacterioclorofila.[3]
O hemo B é un cofactor esencial en moitas proteínas e encimas. En concreto, o hemo B xoga un papel clave como transportador de oxíxeno na hemoglobina dos glóbulos vermellos e na mioglobina das células do músculo. Ademais, o hemo B atópase no citocromo b, un compoñente clave da Q-citocromo c oxidorredutase (complexo III) na fosforilación oxidativa.[4]
Estrutura
[editar | editar a fonte]A ferroquelatase humana é un homodímero composto por cadeas polipeptídicas de 359 aminoácidos. Ten un peso molecular total de 85,07 kDa.[5] Cada subunidade está composta de cinco rexións: unha secuencia de localización mitocondrial, o dominio N-terminal, dous dominios pregados e unha extensión C-terminal. Os residuos 1–62 forman un dominio de localización mitocondrial que é cortado nunha modificación postraducional. Os dominios pregados conteñen un total de 17 hélices α e follas β. A extensión C-terminal contén tres dos catro residuos de cisteína (Cys403, Cys406, Cys411) que coordinan os grupos de ferro-xofre (2Fe-2S) catalíticos. O cuarto residuo de cisteína coordinante está no dominio N-terminal (Cys196).[6]
O peto activo da ferroquelatase consta de dous "beizos" hidrófobos e un interior hidrófilo. Os beizos hidrófobos, constan dos residuos moi conservados 300–311, están orientados cara á membrana mitocondrial interna e facilitan o paso do substrato pouco soluble protoporfirina IX e do produto hemo pola membrana. O interior do peto do sitio activo contén unha superficie ácida moi conservada que facilita a extracción de protóns da protoporfirina. Os residuos de histidina e aspartato situados a uns 20 ángstroms do centro do sitio activo no lado que dá á matriz mitocondrial do encima coordinan a unión do metal.[6]
Mecanismo
[editar | editar a fonte]
O mecanismo da metalización da protoporfirina humana segue investigándose. Moitos investigadores hipotetizaron unha distorsión do macrociclo de porfirina como acontecemento clave para a catálise. Os investigadores que estudaron a ferroquelatase de Bacillus subtilis propoñen un mecanismo para a inserción de ferro na protoporfirina no cal o encima agarra fortemente os aneis B, C e D mentres que dobra o anel A uns 36°. Como normalmente sería plano, esta distorsión expón o par solitario de electróns do nitróxeno do anel A ao ión Fe+2.[2] Posteriores investigacións revelaron unha distorsión de 100° na protoporfirina unida á ferroquelatase humana. Un residuo de histidina moi conservado (a His183 en B. subtilis, a His263 en humanos) é esencial para determinar o tipo de distorsión, así como para actuar como aceptor de protóns inicial da protoporfirina.[6][7] Os residuos aniónicos forman unha vía para facilitar o movemento de protóns fóra da histidina catalítica.[6] A frataxina funciona como chaperona que leva ferro ao lado que dá á matriz da ferroquelatase, onde os residuos de aspartato e histidina de ambas as proteínas coordinan a transferencia do ferro á ferroquelatase.[8] Dous residuos de arxinina e tirosina no sitio activo (Arg164, Tyr165) poden realizar a metalización.[6]
Importancia clínica
[editar | editar a fonte]Os defectos na ferroquelatase xeran unha acumulación de protoporfirina IX, causando a protoporfiria eritropoética.[9] A enfermidade pode ser o resultado de diversas mutacións no xene FECH, a maioría das cales se comportan de maneira autosómica dominante cunha baixa penetrancia clínica. Clinicamente, os pacientes con protoporfiria eritropoética presentan un conxunto de posibles sintomas que van desde seren asintomáticos a teren unha fotosensibilidade extremadamente dolorosa. En menos do 5 % dos casos a acumulación de protoporfirina no fígado ten como resultado a colestase (bloqueo do fluxo de bile do fígado ao intestino delgado) e a insuficiencia hepática terminal.[10]
En casos de envelenamento por chumbo, o chumbo inhibe a actividade da ferroquelatase, en parte orixinando porfiria.[11]
Interaccións
[editar | editar a fonte]A ferroquelatase interacciona con moitos outros encimas que interveñen na biosíntese do hemo, no catabolismo e no transporte, entre os que está a protoporfirinóxeno oxidase, a 5-aminolevulinato sintase, a ABCB10, a ABCB7, a succinil-CoA sintetase,[12] e a mitoferrina-1.[13] Moitos estudos suxeriron a existencia dun complexo oligomérico que permite a canalización do substrato e a coordinación do metabolismo global do ferro e da porfirina na célula.[12][13] A N-metilmesoporfirina (N-MeMP) é un inhibidor que compite coa protoporfirina IX e pénsase que é un análogo do estado de transición. Como tal, a N-MeMP utilizouse amplamente como ligando estabilizante para a determinación da estrutura por cristalografía de raios X.[14] A frataxina actúa como chaperona de Fe+2 e forma complexo coa ferroquelatase no seu lado que dá á matriz mitocondrial.[8] A ferroquelatase pode tamén inserir outros ións metálicos divalentes na protoporfirina. Algúns ións, como o Zn+2, Ni, e Co forman outras metaloporfirinas, mentres que ións de metais pesados como o Mn, Pb, Hg e Cd inhiben a liberación do produto despois da metalización.[15]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ "FECH - Ferrochelatase, mitochondrial precursor - Homo sapiens (Human) - FECH gene & protein".
- ↑ 2,0 2,1 Lecerof, D.; Fodje, M.; Hansson, A.; Hansson, M.; Al-Karadaghi, S. (marzo de 2000). "Structural and mechanistic basis of porphyrin metallation by ferrochelatase". Journal of Molecular Biology 297 (1): 221–232. PMID 10704318. doi:10.1006/jmbi.2000.3569.
- ↑ Leeper, F. J. (1985). "The biosynthesis of porphyrins, chlorophylls, and vitamin B12". Natural Product Reports 2 (1): 19–47. PMID 3895052. doi:10.1039/NP9850200019.
- ↑ Berg, Jeremy; Tymoczko, John; Stryer, Lubert (2012). Biochemistry (7ª ed.). Nova York: W.H. Freeman. ISBN 9781429229364.
- ↑ "RCSB PDB - 1Hrk: Crystal Structure of Human Ferrochelatase".
- ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 Wu, Chia-Kuei; Dailey, Harry A.; Rose, John P.; Burden, Amy; Sellers, Vera M.; Wang, Bi-Cheng (1 de febreiro de 2001). "The 2.0 Å structure of human ferrochelatase, the terminal enzyme of heme biosynthesis". Nature Structural Biology 8 (2): 156–160. PMID 11175906. doi:10.1038/84152.
- ↑ Karlberg, Tobias; Hansson, Mattias D.; Yengo, Raymond K.; Johansson, Renzo; Thorvaldsen, Hege O.; Ferreira, Gloria C.; Hansson, Mats; Al-Karadaghi, Salam (maio de 2008). "Porphyrin Binding and Distortion and Substrate Specificity in the Ferrochelatase Reaction: The Role of Active Site Residues". Journal of Molecular Biology 378 (5): 1074–1083. PMC 2852141. PMID 18423489. doi:10.1016/j.jmb.2008.03.040.
- ↑ 8,0 8,1 Bencze, Krisztina Z.; Yoon, Taejin; Mill?n-Pacheco, C?sar; Bradley, Patrick B.; Pastor, Nina; Cowan, J. A.; Stemmler, Timothy L. (2007). "Human frataxin: iron and ferrochelatase binding surface". Chemical Communications (18): 1798–1800. PMC 2862461. PMID 17476391. doi:10.1039/B703195E.
- ↑ James, William D.; Berger, Timothy G. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. ISBN 0-7216-2921-0.
- ↑ Rüfenacht, U.B.; Gouya, L.; Schneider-Yin, X.; Puy, H.; Schäfer, B.W.; Aquaron, R.; Nordmann, Y.; Minder, E.I.; Deybach, J.C. (1998). "Systematic Analysis of Molecular Defects in the Ferrochelatase Gene from Patients with Erythropoietic Protoporphyria". The American Journal of Human Genetics 62 (6): 1341–52. PMC 1377149. PMID 9585598. doi:10.1086/301870.
- ↑ "Lead Toxicity -- What Are Possible Health Effects from Lead Exposure?". Agency for Toxic Substances & Disease Registry. Arquivado dende o orixinal o 24 de xaneiro de 2021. Consultado o 9 de febreiro de 2021.
- ↑ 12,0 12,1 Medlock, Amy E.; Shiferaw, Mesafint T.; Marcero, Jason R.; Vashisht, Ajay A.; Wohlschlegel, James A.; Phillips, John D.; Dailey, Harry A.; Liesa, Marc (19 de agosto de 2015). "Identification of the Mitochondrial Heme Metabolism Complex". PLOS ONE 10 (8): e0135896. Bibcode:2015PLoSO..1035896M. PMC 4545792. PMID 26287972. doi:10.1371/journal.pone.0135896.
- ↑ 13,0 13,1 Chen, W.; Dailey, H. A.; Paw, B. H. (28 de abril de 2010). "Ferrochelatase forms an oligomeric complex with mitoferrin-1 and Abcb10 for erythroid heme biosynthesis". Blood 116 (4): 628–630. PMC 3324294. PMID 20427704. doi:10.1182/blood-2009-12-259614.
- ↑ Medlock, A.; Swartz, L.; Dailey, T. A.; Dailey, H. A.; Lanzilotta, W. N. (29 de xaneiro de 2007). "Substrate interactions with human ferrochelatase". Proceedings of the National Academy of Sciences 104 (6): 1789–1793. Bibcode:2007PNAS..104.1789M. PMC 1794275. PMID 17261801. doi:10.1073/pnas.0606144104.
- ↑ Medlock, Amy E.; Carter, Michael; Dailey, Tamara A.; Dailey, Harry A.; Lanzilotta, William N. (outubro de 2009). "Product Release Rather than Chelation Determines Metal Specificity for Ferrochelatase". Journal of Molecular Biology 393 (2): 308–319. PMC 2771925. PMID 19703464. doi:10.1016/j.jmb.2009.08.042.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Outros artigos
[editar | editar a fonte]Bibliografía
[editar | editar a fonte]- Cox TM (xuño de 1997). "Erythropoietic protoporphyria". Journal of Inherited Metabolic Disease 20 (2): 258–69. PMID 9211198. doi:10.1023/A:1005317124985.
- Brenner DA, Didier JM, Frasier F, Christensen SR, Evans GA, Dailey HA (xuño de 1992). "A molecular defect in human protoporphyria". American Journal of Human Genetics 50 (6): 1203–10. PMC 1682545. PMID 1376018.
- Nakahashi Y, Fujita H, Taketani S, Ishida N, Kappas A, Sassa S (xaneiro de 1992). "The molecular defect of ferrochelatase in a patient with erythropoietic protoporphyria". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89 (1): 281–5. Bibcode:1992PNAS...89..281N. PMC 48220. PMID 1729699. doi:10.1073/pnas.89.1.281.
- Lamoril J, Boulechfar S, de Verneuil H, Grandchamp B, Nordmann Y, Deybach JC (decembro de 1991). "Human erythropoietic protoporphyria: two point mutations in the ferrochelatase gene". Biochemical and Biophysical Research Communications 181 (2): 594–9. PMID 1755842. doi:10.1016/0006-291X(91)91231-Z.
- Nakahashi Y, Taketani S, Okuda M, Inoue K, Tokunaga R (decembro de 1990). "Molecular cloning and sequence analysis of cDNA encoding human ferrochelatase". Biochemical and Biophysical Research Communications 173 (2): 748–55. PMID 2260980. doi:10.1016/S0006-291X(05)80099-3.
- Rossi E, Attwood PV, Garcia-Webb P, Costin KA (maio de 1990). "Inhibition of human lymphocyte ferrochelatase activity by hemin". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Protein Structure and Molecular Enzymology 1038 (3): 375–81. PMID 2340297. doi:10.1016/0167-4838(90)90251-A.
- Polson RJ, Lim CK, Rolles K, Calne RY, Williams R (setembro de 1988). "The effect of liver transplantation in a 13-year-old boy with erythropoietic protoporphyria". Transplantation 46 (3): 386–9. PMID 3047929. doi:10.1097/00007890-198809000-00010.
- Bonkovsky HL, Schned AR (xaneiro de 1986). "Fatal liver failure in protoporphyria. Synergism between ethanol excess and the genetic defect". Gastroenterology 90 (1): 191–201. PMID 3940245. doi:10.1016/0016-5085(86)90093-4.
- Prasad AR, Dailey HA (agosto de 1995). "Effect of cellular location on the function of ferrochelatase". The Journal of Biological Chemistry 270 (31): 18198–200. PMID 7629135. doi:10.1074/jbc.270.31.18198.
- Sarkany RP, Alexander GJ, Cox TM (xuño de 1994). "Recessive inheritance of erythropoietic protoporphyria with liver failure". Lancet 343 (8910): 1394–6. PMID 7910885. doi:10.1016/S0140-6736(94)92525-9.
- Tugores A, Magness ST, Brenner DA (decembro de 1994). "A single promoter directs both housekeeping and erythroid preferential expression of the human ferrochelatase gene". The Journal of Biological Chemistry 269 (49): 30789–97. PMID 7983009. doi:10.1016/S0021-9258(18)47351-6.
- Dailey HA, Sellers VM, Dailey TA (xaneiro de 1994). "Mammalian ferrochelatase. Expression and characterization of normal and two human protoporphyric ferrochelatases". The Journal of Biological Chemistry 269 (1): 390–5. PMID 8276824. doi:10.1016/S0021-9258(17)42362-3.
- Wang X, Poh-Fitzpatrick M, Carriero D, Ostasiewicz L, Chen T, Taketani S, Piomelli S (abril de 1993). "A novel mutation in erythropoietic protoporphyria: an aberrant ferrochelatase mRNA caused by exon skipping during RNA splicing". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 1181 (2): 198–200. PMID 8481408. doi:10.1016/0925-4439(93)90112-e.
- Nakahashi Y, Miyazaki H, Kadota Y, Naitoh Y, Inoue K, Yamamoto M, Hayashi N, Taketani S (maio de 1993). "Molecular defect in human erythropoietic protoporphyria with fatal liver failure". Human Genetics 91 (4): 303–6. PMID 8500787. doi:10.1007/BF00217346.
- Imoto S, Tanizawa Y, Sato Y, Kaku K, Oka Y (xullo de 1996). "A novel mutation in the ferrochelatase gene associated with erythropoietic protoporphyria". British Journal of Haematology 94 (1): 191–7. PMID 8757534. doi:10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1771.x.
- Crouse BR, Sellers VM, Finnegan MG, Dailey HA, Johnson MK (decembro de 1996). "Site-directed mutagenesis and spectroscopic characterization of human ferrochelatase: identification of residues coordinating the [2Fe-2S] cluster". Biochemistry 35 (50): 16222–9. PMID 8973195. doi:10.1021/bi9620114.
Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- UMichOPM Orientation of Proteins in Membranes - Ferrochelatase
- Ferrochelatase Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
