Gremlina
gremlina 1, superfamilia de nó de cisteína, homólogo (Xenopus laevis)
| |
| Identificadores | |
| Símbolo | GREM1 |
| Símbolos alt. | CKTSF1B1 |
| Entrez | 26585 |
| HUGO | 2001 |
| OMIM | |
| RefSeq | NM_013372 |
| UniProt | O60565 |
| Outros datos | |
gremlina 2, superfamilia de nó de cisteína, homólogo (Xenopus laevis)
| |
| Identificadores | |
| Símbolo | GREM2 |
| Entrez | 64388 |
| HUGO | 17655 |
| OMIM | |
| RefSeq | NM_022469 |
| UniProt | Q9H772 |
| Outros datos | |
A gremlina é unha proteína con función inhibidora que actúa na vía de sinalización do TGF beta.
As mutacións que causaban alteracións na acción deste xene en diferentes animais orixinaban deformidades nas extemidades e formación de membranas interdixitais, o que lembraba o monstro Gremlin, de aí o nome desta proteína.[1]
Estrutura
[editar | editar a fonte]A gremlina 1, previamente coñecida como Drm, é unha glicoproteína altamente conservada de 20,7 kDa e 184 aminoácidos, que forma parte da familia DAN e é unha proteína de nó de cisteína.[2][3] A gremlina 1 foi identificada primeiramente en cribados diferenciais como un xene transcricional regulado á baixa en fibroblastos embrionarios de rato transformados por v-mos.[4]
Función
[editar | editar a fonte]A gremlina 1 (Grem1) coñécese pola súa interacción antagonista coas proteínas morfoxenéticas óseas (BMP) na vía de sinalización do TGF beta. Grem1 inhibe predominantemente BMP2 e BMP4 nas xemas en crecemento das extremidades embrionarias e funciona como parte dun sistema de sinalización con retroalimentación autorregulatorio, que é esencial para o desenvolvemento normal das xemas das extremidades e a formación de dedos.[5][6][7] A inhibición das BMPs por Grem1 nas xemas das extremidades permite a regulación á alza transcricional dos ligandos factores de crecemento de fibroblastos (FGFs) 4 e 8 e Sonic hedgehog (SHH), que forman parte do sistema de sinalización que controla a progresión do desenvolvemento das xemas das extremidades.[8][9] A regulación feita por Grem1 de BMP4 en embrións de rato é tamén esencial para a morfoxénese das ramificacións nos pulmóns e riles.[10][11]
Importancia clínica
[editar | editar a fonte]Cancro
[editar | editar a fonte]Os datos de micromatrices de tecidos cancerosos e non cancerosos suxire que a Grem1 e outros antagonistas de BMP son importantes para a supervivencia do estroma do cancro e a proliferación nalgúns cancros.[12] A expresión de Grem1 atópase en moitos cancros e pénsase que xoga importantes papeis no cérvix uterino, pulmón, ovario, riles, mama, colon, páncreas e sarcomas. En concreto, o sitio de unión de Grem1 (situado entre os residuos 1 e 67) interacciona coa proteína de unión YWHAH, (cuxo sitio de unión para Grem1 está entre os seus residuos 61 e 80) e considérase unha diana terapéutica e diagnóstica potencial contra cancros humanos.[4] Grem1 tamén xoga un papel dependente de BMP na anxioxénese no endotelio do tecido pulmonar humano, o que implica unha función de Grem1 no desenvolvemento do cancro.[3]
Óso
[editar | editar a fonte]A deleción de Grem1 en ratos despois do nacemento incrementa a formación de óso e aumenta o volume do óso trabecular, mentres que a súa sobreexpresión causa a inhibición da formación de óso e osteopenia.[2][13] A deleción condicional dunha copia de Grem1 non produce un fenotipo anormal e a deleción de ambas as copias causa só unha pequena diferenza en fenotipo en ratos machos dun mes de idade, pero esta diferenza non se observa despois dos tres meses de idade.[13] A Grem1 xoga un importante papel na desenvolvemento do óso e unha función menos coñecida posteriormente na idade adulta. A sobreexpresión de Grem1 fai diminuír a diferenciación celular de osteoblastos ou a inhibición da formación de óso e a capacidade de remodelar o óso.[2] Ademais, a sobreexpresión de Grem1 nas xemas das extremidades de rato inhibe a sinalización de BMP, o cal pode levar a unha perda de dedos no embrión, pero tamén á polidactilia.[14] A sobreexpresión de Grem1 en células estromáticas e osteoblásticas, ademais da inhibición de BMP, inhibe a activación da actividade de sinalización de Wnt/β-catenina. A interacción entre Grem1 e a vía de sinalización Wnt non se comprende totalmente.[13]
Regulación transcricional
[editar | editar a fonte]Os módulos cis-regulatorios (CRM) regulan cando e onde se transcribe Grem1. Informouse que o CRM actúa tanto como silenciador coma como activador para a transcrición de Grem1 nas xemas das extremidades de rato.[15] Existen outros CRM que regulan a transcrición de Grem1.[16]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ Science & Teach What's in a gene name?
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Gazzerro E, Pereira RC, Jorgetti V, Olson S, Economides AN, Canalis E (2005). "Skeletal overexpression of gremlin impairs bone formation and causes osteopenia". Endocrinology 146 (2): 655–65. PMID 15539560. doi:10.1210/en.2004-0766.
- ↑ 3,0 3,1 Stabile H, Mitola S, Moroni E, Belleri M, Nicoli S, Coltrini D, Peri F, Pessi A, Orsatti L, Talamo F, Castronovo V, Waltregny D, Cotelli F, Ribatti D, Presta M (2007). "Bone morphogenic protein antagonist Drm/gremlin is a novel proangiogenic factor". Blood 109 (5): 1834–40. PMID 17077323. doi:10.1182/blood-2006-06-032276.
- ↑ 4,0 4,1 Namkoong H, Shin SM, Kim HK, Ha SA, Cho GW, Hur SY, Kim TE, Kim JW (2006). "The bone morphogenetic protein antagonist gremlin 1 is overexpressed in human cancers and interacts with YWHAH protein". BMC Cancer 6: 74. PMC 1459871. PMID 16545136. doi:10.1186/1471-2407-6-74.
- ↑ Zúñiga A, Haramis AP, McMahon AP, Zeller R (1999). "Signal relay by BMP antagonism controls the SHH/FGF4 feedback loop in vertebrate limb buds". Nature 401 (6753): 598–602. PMID 10524628. doi:10.1038/44157.
- ↑ Zuniga A, Michos O, Spitz F, Haramis AP, Panman L, Galli A, Vintersten K, Klasen C, Mansfield W, Kuc S, Duboule D, Dono R, Zeller R (2004). "Mouse limb deformity mutations disrupt a global control region within the large regulatory landscape required for Gremlin expression". Genes Dev. 18 (13): 1553–64. PMC 443518. PMID 15198975. doi:10.1101/gad.299904.
- ↑ Bénazet JD, Bischofberger M, Tiecke E, Gonçalves A, Martin JF, Zuniga A, Naef F, Zeller R (2009). "A self-regulatory system of interlinked signaling feedback loops controls mouse limb patterning". Science 323 (5917): 1050–3. PMID 19229034. doi:10.1126/science.1168755.
- ↑ Khokha MK, Hsu D, Brunet LJ, Dionne MS, Harland RM (2003). "Gremlin is the BMP antagonist required for maintenance of Shh and Fgf signals during limb patterning". Nat. Genet. 34 (3): 303–7. PMID 12808456. doi:10.1038/ng1178.
- ↑ Michos O, Panman L, Vintersten K, Beier K, Zeller R, Zuniga A (2004). "Gremlin-mediated BMP antagonism induces the epithelial-mesenchymal feedback signaling controlling metanephric kidney and limb organogenesis". Development 131 (14): 3401–10. PMID 15201225. doi:10.1242/dev.01251.
- ↑ Michos O, Gonçalves A, Lopez-Rios J, Tiecke E, Naillat F, Beier K, Galli A, Vainio S, Zeller R (2007). "Reduction of BMP4 activity by gremlin 1 enables ureteric bud outgrowth and GDNF/WNT11 feedback signalling during kidney branching morphogenesis". Development 134 (13): 2397–405. PMID 17522159. doi:10.1242/dev.02861.
- ↑ Shi W, Zhao J, Anderson KD, Warburton D (2001). "Gremlin negatively modulates BMP-4 induction of embryonic mouse lung branching morphogenesis". Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 280 (5): L1030–9. PMID 11290528.
- ↑ Sneddon JB, Zhen HH, Montgomery K, van de Rijn M, Tward AD, West R, Gladstone H, Chang HY, Morganroth GS, Oro AE, Brown PO (2006). "Bone morphogenetic protein antagonist gremlin 1 is widely expressed by cancer-associated stromal cells and can promote tumor cell proliferation". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (40): 14842–7. PMC 1578503. PMID 17003113. doi:10.1073/pnas.0606857103.
- ↑ 13,0 13,1 13,2 Gazzerro E, Smerdel-Ramoya A, Zanotti S, Stadmeyer L, Durant D, Economides AN, Canalis E (2007). "Conditional deletion of gremlin causes a transient increase in bone formation and bone mass". J. Biol. Chem. 282 (43): 31549–57. PMID 17785465. doi:10.1074/jbc.M701317200.
- ↑ Jacqueline L. Norrie, Jordan P. Lewandowski, Cortney M. Bouldin, Smita Amarnath, Qiang Li, Martha S. Vokes, Lauren I.R. Ehrlich, Brian D. Harfe, Steven A. Vokes. Dynamics of BMP signaling in limb bud mesenchyme and polydactyly (2014) Developmental Biology Volume 393, Issue 2, Pages 270–281
- ↑ Li, Q., Lewandowski, J. P., Powell, M. B., Norrie, J. L., Cho, S. H. and Vokes, S. a (2014). A Gli silencer is required for robust repression of gremlin in the vertebrate limb bud. Development 141, 1906–14
- ↑ Zuniga, A., Laurent, F., Lopez-Rios, J., Klasen, C., Matt, N. and Zeller, R. (2012). Conserved cis-regulatory regions in a large genomic landscape control SHH and BMP-regulated Gremlin1 expression in mouse limb buds. BMC Dev. Biol. 12, 23
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- GREM1 protein, human Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- GREM2 protein, human Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.