Inhibidor da acetilcolinesterase

Non confundir con Inhibidor da colinesterase, Anticolinérxico, ou Inhibidor ACE.

Acetilcolina

Acetilcolinesterase

Inhibición da acetilcolinesterase

Os inhibidores da acetilcolinesterase (AChEIs) con frecuencia chamados con menos precisión inhibidores da colinesterase, inhiben o encima acetilcolinesterase ao degradaren por hidrólise o neurotransmisor acetilcolina en colina e acetato, facendo incrementar desta maneira o nivel e a duración da acción da acetilcolina no sistema nervioso central, ganglios autónomos e unións neuromusculares, que son ricos en receptores da acetilcolina. Os inhibidores da acetilcolinesterase son un dos dous tipos de inhibidores da colinesterase; o outro tipo son os inhibidores da butirilcolinesterase. O encima acetilcolinesterase é o membro principal da familia encimática da colinesterase.

Os inhibidores da acetilcolinesterase clasifícanse como reversibles, irreversibles ou case irreversibles (tamén chamados pseudoirreversibles).

Mecanismo de acción

Organofosfatos

Os organofosfatos como o TEPP (tetraetil pirofosfato) e o sarín inhiben as colinesterases, encimas que hidrolizan o neurotransmisor acetilcolina.

O centro activo das colinesterases presenta dous sitios importantes, chamados sitio aniónico e sitio esterático. Despois de que a acetilcolina se une ao sitio aniónico, o grupo acetilo da acetilcolina pode unirse ao sitio esterático. Aminoácidos importantes que se encontran no sitio esterático son un glutamato, unha histidina e unha serina. Eses residuos interveñen na hidrólise da acetilcolina.

Hidrólise da acetilcolina, catalizada pola colinesterase no sitio esterático

No sitio esterático clívase a acetilcolina, o que orixina un residuo libre de colina e unha colinesterase acetilada. Para que este estado acetilado se rexenere cómpre a hidrólise.

Os inhibidores como o TEPP modifican o residuo de serina do sitio esterático da colinesterase.

Mecanismo de fosforilación polo cal as colinesterses quedan inhibidas. O organofosfato únese primeiro ao residuo de serina no sitio esterático da colinesterase e despois da transformación a unha molécula de fosfato, únese a un residuo de histidina. Isto ten como resultado a ocupación do sitio esterático e a inhibición da actividade de clivaxe da colinesterase.

Esta fosforilación inhibe a unión do grupo acetilo da acetilcolina ao sitio esterático da colinesterase. Como o grupo acetilo non pode unirse á colinesterase, a acetilcolina non pode ser clivada. Polo tanto, a acetilcolina permanecerá intacta e acumularase nas sinapses. Isto dá lugar a unha continua activación dos receptores de acetilcolina, o cal orixina os síntomas agudos do envelenamento por TEPP. A fosforilación da colinesterase polo TEPP (ou calquera outro organofosfato) é irreversible. Isto fai que a inhibición da colinesterase sexa permanente.

A colinesterase queda irreversiblemente fosforilada segundo o seguinte esquema de reacción

${\ce {E + PX <=> E-PX ->[k_3] EP + X}}$

Neste esquema de reacción, E indica o encima, é dicir, a colinesterase, PX a molécula de TEPP, E–PX a colinesterase fosforilada reversible, k₃ a velocidade de reacción do segundo paso, EP a colinesterase fosforilada e X o grupo saínte do TEPP.

A fosforilación irreversible da colinesterase ocorre en dúas etapas. Na primiera, a colinesterase queda reversiblemente fosforilada. Esta reacción é moi rápida. Despois, ten lugar a segunda etapa. A colinesterase forma un complexo moi estable co TEPP, no cal o TEPP está unido covalentemente á colinesterase. Esta é unha reacción lenta. Pero despois desta etapa a colinesterase queda inhibida irreversiblemente.

A inhibición irreversible dependente do tempo da colinesterase pode describirse pola seguinte ecuación.

$\ln {\frac {E}{E_{0}}}={\frac {k_{3}t}{1+{\frac {K_{I}}{I}}}}$

Nesta fórmula, E é a actividade encimática restante, E₀ é a actividade encimática inicial, t é o intervalo de tempo despois de mesturar a colinesterase e o TEPP, K_I é a disociación constante para o complexo colinesterase-TEPP (E–PX) e I é a concentración do TEPP.

O mecanismo de reacción e a fórmula de arriba son ambos compatibles con outros organofosfatos. O proceso ocorre do mesmo xeito.

Ademais, certos organofosfatos poden causar polineuropatía retardada inducida por organofosfato (PNRIOF ou, en inglés, OPIDN). Esta é unha enfermidade, que se caracteriza pola dexeneración de axóns nos sistemas nerviosos central e periférico. Esta doenza aparece unhas poucas semanas despois da contaminación co organofosfato. Crese que a NTE (neuropathy target esterase, esterase diana da neuropatía) é afectada polo organofosfato que induce a enfermidade. Porén, non se atoparon referencias que indiquen que o TEPP é un dos organofosfatos que poden causar esta polineuropatía.

Usos

Os inhibidores da acetilcolinesterase:

• Son substancias naturais que aparecen en velenos inxectados por picadas ou trabadas ou inxeridos (por exemplo, o veleno de molusco onchidal).
• Utilízanse como armas (axentes nerviosos).
• Utilízanse como medicinas:
  • Para tatar a miastenia grave, na que se usan para incrementar a transmisión neuromuscular.
  • Para tratar o glaucoma.
  • Para tratar a síndrome de taquicardia postural.
  • Como antídoto para o envelenamento anticolinérxico.
  • Para reverter o efecto de relaxantes musculares non despolarizantes.
  • Para tratar síntomas neuropsiquiátricos de enfermidades como a enfermidade de Alzheimer, especialmente a apatía.
  • Para incrementar as posibilidades de ter soños lúcidos (prolongando o sono REM)
  • Para tratar a enfermidade de Alzheimer, a demencia de corpos de Lewy e a enfermidade de Parkinson. Nestes trastornos neurodexenerativos os inhibidores da acetilcolinesterase utilízanse principalmente para tratar síntomas cognitivos da demencia (maiormente déficits de memoria e aprendizaxe). Estes síntomas son atenuados debido ao papel da acetilcolina na cognición no sistema nervioso central. Hai algunhas evidencias que suxiren que os inhibidores da acetilcolinesterase poden aliviar os síntomas psicóticos (especialmente as alucinacións visuais) na enfermidade de Parkinson.
  • Para tratar alteracións cognitivas en pacientes de esquizofrenia. Hai algunhas probas que indican a súa eficacia no tratamento de síntomas positivos, negativos e afectivos.
  • Como tratamento para o autismo e para incrementar a porcentaxe de sono REM en nenos autistas, en liña co mecanismo polo cal favorecen os soños lúcidos.
• Utilízanse como insecticidas (por exemplo, malatión):
  • Resistencia: A procura de xenes de resistencia na carracha Rhipicephalus microplus foi obstculizada pola existencia dun alto número de copias dos xenes que codifican as tres AChEs implicadas. Bellgard et al. 2012, Temeyer et al. 2012 e Bendele et al. 2015 investigaron ditas poboacións e atoparon dificultades para confirmaren a implicación das tres debido ao número de copias.

Efectos secundarios

Posibles efectos secundarios dos inhibidores da acetilcolinesterase
suave ; xeralmente diminúe	potencialmente grave
Diarrea Dor de cabeza Insomnio Náuseas Vómitos	Dor abdominal Falta de apetito Ictericia Mareos Bradicardia Perda de peso súbita ou substancial Debilidade

Algúns efectos importantes dos inhibidores da acetilcolinesterase son:

• Accións sobre o sistema nervioso parasimpático (a rama parasimpática do sistema nervioso autónomo), que poden causar bradicardia, hipotensión, hipersecreción, broncoconstrición, hipermotilidade do tracto gastrointestinal e diminución da presión intraocular, incremento do ton do esfínter esofáxico inferior
• Crise colinérxica.
• Accións sobre a unión neuromuscular, que poden ter como resultado unha prolongada contracción muscular.
• Os efectos da neostigmina sobre as náuseas postoperatorias e vómitos son controvertidos e non hai unha clara ligazón na práctica clínica; con todo, hai boas evidencias que apoian a redución do risco cando se administran axentes anticolinérxicos.

A administración de inhibidores da acetilcolinesterase reversibles está contraindicado en pacientes con retención urinaria debida a obstrución uretral.

Sobredose

Produce hiperestimulación dos receptores nicotínicos e muscarínicos.

Fase de titulación

Cando se usan no sistema nervioso central para aliviar síntomas neurolóxicos, como no caso da rivastigmina na enfermidade de Alzheimer, todos os inhibidores da acetilcolinesterase requiren que as doses se incrementen gradualmente durante varias semanas, e isto xeralmente denomínsase fase de titulación. Moitos outros tipos de tratamentos con fármacos poden requirir tamén unha fase de titulación ou de incremento. Esta estratexia utilízase para conseguir unha tolerancia de eventos adversos e para acadar o efecto clínico desexado. Isto tamén prevén unha sobredose accidental e, polo tanto, recoméndase cando se inicia o tratamento con fármacos que son extremadamente potentes ou tóxicos (fármacos con baixo índice terapéutico).

Exemplos

Inhibidor reversible

Compostos que funcionan como inhibidor reversible competitivo ou non competitivo da acetilcolinesterase son os que teñen maior uso terapéutico. Entre eles están:

• Algúns organofosfatos que non son irreversibles ou case irreversibles
• Carbamatos
  • Fisostigmina
  • Neostigmina
  • Piridostigmina
  • Ambenonium
  • Demecarium
  • Rivastigmina
• Derivados do fenantreno
  • Galantamina
• Cafeína – non competitivo (tamén un antagonista do receptor de adenosina)
• Ácido rosmarínico – éster do ácido cafeico. Atopado en especies de plantas da familia Lamiaceae.
• Alfa-pineno – reversible non competitivo
• Piperidinas
  • Donepezil
• Tacrina, tamén coñecida como tetrahidroaminoacridina (THA)
• Edrophonium
• Huperzina A
• Ladostigil
• Unxeremina (ungeremin)
• Lactucopicrín
• Acotiamida
• Ligandos híbridos/bitópicos

Táboa comparativa

Compación dos inhibidores reversibles da acetilcolinesterase

Inhibidor	Duración	Principal sitio de acción	Uso clínico	Efectos adversos
Edrophonium	curta (10 min)	unión neuromuscular	diagnose da miastenia grave
Neostigmina	media (1–2 h)	unión neuromuscular	bloqueante neuromuscular inverso (vía intravenosa) tratar a miastenia grave (vía oral)	visceral
Fisostigmina	media (0,5–5 h)	parasimpático posganglionar	tratar o glaucoma (colirios)
Piridostigmina	media (2–3 h)	unión neuromuscular	tratar a miastenia grave (vía oral)
Diflos (Dyflos)	longa	parasimpático posganglionar	historicamente para tratar o glaucoma (colirios)	tóxico
Ecotiofato (irreversible)	longa	parasimpático posganglionar	tratar o glaucoma (colirios)	efectos sistémicos
Paratión (irreversible)	longa	ningún	tóxico

Inhibidor case irreversible

Os compostos que funcionan como inhibidores case irrevesibles da acetilcolinesterase son os que se usan máis como armas químicas ou pesticidas.

• Organofosfatos
  • Ecotiofato
  • Diisopropil fluorofosfato
  • Cadusafos
  • Clorpirifos
  • Ciclosarín
  • Diclorvos
  • Dimetoato
  • Metrifonato (neste caso é irreversible)
  • Sarín
  • Soman
  • Tabun
  • VX
  • VE
  • VG
  • VM
  • Diazinón
  • Malatión
  • Paratión
• Carbamatos
  • Aldicarb
  • Bendiocarb
  • Bufencarb
  • Carbaril
  • Carbendazim
  • Carbetamida
  • Carbofurán
  • Carbosulfán
  • Clorbufam
  • Cloroprofam
  • Etiofencarb
  • Formetanato
  • Metiocarb
  • Metomil
  • Oxamil
  • Fenmedifam
  • Pinmicarb
  • Pirimicarb
  • Propamocarb
  • Profam
  • Propoxur
• Inhibidores atípicos
  • Onchidal
  • Cumarínas

Véxase tamén

Outros artigos

• Envelenamento por pesticidas
• Paratión S

Ligazóns externas

• Acetylcholinesterase inhibitors Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• Acetylcholinesterase: A gorgeous enzyme Interesante artigo de PDB Structure en PDBe