Saltar ao contido

Wortmannina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Wortmannina
Nome IUPAC

1α-(Metoximetil)-3,7,17-trioxo-2-oxa-6,4-(epoximeteno)androsta-5,8-dien-11α-il acetato

Nome sistemático

(1S,6bR,9aS,11R,11bR)-1-(Metoximetil)-9a,11b-dimetil-3,6,9-trioxo-1,6,6b,7,8,9,9a,10,11,11b-decahidro-3H-furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h][2]benzopiran-11-il acetato

Identificadores
Número CAS 19545-26-7
PubChem 312145
ChemSpider 276037
UNII XVA4O219QW
ChEBI CHEBI:52289
ChEMBL CHEMBL428496
Ligando IUPHAR 6060
Imaxes 3D Jmol Image 1
Propiedades
Fórmula molecular C23H24O8
Masa molar 428,43 g mol−1
Punto de fusión 238–242 °C; 460–468 °F; 511–515 K

Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

A wortmannina é un metabolito esteroide dos fungos Penicillium funiculosum e Talaromyces wortmannii, que é un inhibidor covalente non-específico das fosfoinosítido 3-quinases (PI3Ks). Ten in vitro unha concentración inhibitoria (IC50) de arredor de 5 nM, o que a fai un inhibidor máis potente que o LY294002, outro inhibidor da PI3K frecuentemente usado. Presenta unha potencia similar in vitro polos membros de PI3K das clases I, II e III, aínda que pode tamén inhibir outros encimas relacionados con PI3K, como mTOR, DNA-PKcs, algunhas fosfatidilinositol 4-quinases, a cadea lixeira da miosina quinase (MLCK) e a proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK) a altas concentracións[1][2] A wortmannina tamén se informou que inhibe os membros da familia da quinase similar a polo cun IC50 no mesmo rango que para a PI3K.[3] A vida media da wortmannina en cultivos tisulares é duns 10 minutos debido á presenza do carbono C20 altamente reactivo que é tamén o responsable da súa capacidade de inactivar covalentemente a PI3K. A wortmannina é un reactivo usado frecuentemente en bioloxía celular que fora utilizado previamente en investigación para inhibir a reparación do ADN, a endocitose mediada por receptor e a proliferación celular.[4][5]

Fosfoinosítido 3-quinase

[editar | editar a fonte]

A fosfoinosítido 3-quinase (PI3K) activa unha importante vía de sinalización de supervivencia da célula, e a activación constitutiva desta vía obsérvase nos cancros de ovario, de cabeza e pescozo, tracto urinario, cérvix e o pulmonar de células pequenas. A sinalización da PI3K é atenuada pola actividade da fosfatase do supresor de tumores PTEN que está ausente en varios cancros humanos. Inhibir a PI3K dános a oportunidade de inhibir unha vía de sinalización principal para a supervivencia de células cancerosas e de superar a acción dun importante supresor de tumores delecionado, proporcionando unha actividade antitumoral e un aumento da sensibilidade a unha ampla variedade de fármacos.

A wortmannina é un inhibidor da PI3K; como tal ten unha influencia prexudicial sobre a memoria e altera as capacidades de aprendizaxe espacial.[6][7][8]

Derivados

[editar | editar a fonte]

Realizáronse investigacións en química farmacéutica para identificar derivados da wortmannina que sexan máis estables e que non perdan os seus efectos terapéuticos.[9]

Sonolisib

[editar | editar a fonte]
Estrutura química do sonolisib

Un destes derivados, o sonolisib (PX-866), demostrou ser un inhibidor irreversible da PI-3 quinase eficaz cando se administra por vía oral. O sonolisib someteuno a ensaios clínicos en fase I a compañía Oncothyreon.[10][11][12] O plan de desenvolvemento clínico para o sonolisib comprende tanto a súa administración só ou unha terapia de combinación en cancros humanos importantes.[13] En 2010, sonolisib empezou catro ensaios en fase II en tumores sólidos.[14] A compañía presentou unha actualización dos seus ensaios en fase II en xuño de 2012.[15] Os resultados en fase I (con docetaxel) publicáronse en agosto de 2013.[16] En xullo de 2014 publicáronse os resultados dos ensaios en fase II (para o cancro de pulmón de células non pequenas ou NSCLC) que concluíron o seguinte: "A adición de PX-866 ao docetaxel non mellora o PFS [progression-free survival, supervivencia sen progresión], a velocidade de resposta ou a OS [overall survival, supervivencia global] en pacientes con NSCLC refractario avanzado sen preselección molecular".[17] En setembro de 2015 un ensaio en fase II para o glioblastoma recorrente informou que non se cumprira o seu obxectivo primario.[18]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll PC, Woscholski R, Parker PJ, Waterfield MD (2001). "Synthesis and function of 3-phosphorylated inositol lipids". Annual Review of Biochemistry 70: 535–602. PMID 11395417. doi:10.1146/annurev.biochem.70.1.535. 
  2. ↑ Ferby I, Waga I, Kume K, Sakanaka C, Shimizu T (1996). "PAF-Induced MAPK Activation is Inhibited by Wortmannin in Neutrophils and Macrophages". Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators 2. Advances in Experimental Medicine and Biology 416. pp. 321–6. ISBN 978-1-4899-0181-1. PMID 9131167. doi:10.1007/978-1-4899-0179-8_51. 
  3. ↑ Liu Y, Jiang N, Wu J, Dai W, Rosenblum JS (xaneiro de 2007). "Polo-like kinases inhibited by wortmannin. Labeling site and downstream effects". The Journal of Biological Chemistry 282 (4): 2505–11. PMID 17135248. doi:10.1074/jbc.M609603200. 
  4. ↑ Liu Y, Shreder KR, Gai W, Corral S, Ferris DK, Rosenblum JS (xaneiro de 2005). "Wortmannin, a widely used phosphoinositide 3-kinase inhibitor, also potently inhibits mammalian polo-like kinase". Chemistry & Biology 12 (1): 99–107. PMID 15664519. doi:10.1016/j.chembiol.2004.11.009. 
  5. ↑ Kim SH, Jang YW, Hwang P, Kim HJ, Han GY, Kim CW (xaneiro de 2012). "The reno-protective effect of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor wortmannin on streptozotocin-induced proteinuric renal disease rats". Experimental & Molecular Medicine 44 (1): 45–51. PMC 3277897. PMID 22056625. doi:10.3858/emm.2012.44.1.004. 
  6. ↑ Mizuno M, Yamada K, Takei N, Tran MH, He J, Nakajima A, Nawa H, Nabeshima T (febreiro de 2003). "Phosphatidylinositol 3-kinase: a molecule mediating BDNF-dependent spatial memory formation". Molecular Psychiatry 8 (2): 217–24. PMID 12610654. doi:10.1038/sj.mp.4001215. 
  7. ↑ Jiang X, Tian Q, Wang Y, Zhou XW, Xie JZ, Wang JZ, Zhu LQ (setembro de 2011). "Acetyl-L-carnitine ameliorates spatial memory deficits induced by inhibition of phosphoinositol-3 kinase and protein kinase C". Journal of Neurochemistry 118 (5): 864–78. PMID 21689104. doi:10.1111/j.1471-4159.2011.07355.x. 
  8. ↑ Kumar M, Bansal N (outubro de 2018). "Fasudil hydrochloride ameliorates memory deficits in rat model of streptozotocin-induced Alzheimer's disease: Involvement of PI3-kinase, eNOS and NFκB". Behavioural Brain Research 351: 4–16. PMID 29807069. doi:10.1016/j.bbr.2018.05.024. 
  9. ↑ Ihle NT, Williams R, Chow S, Chew W, Berggren MI, Paine-Murrieta G, Minion DJ, Halter RJ, Wipf P, Abraham R, Kirkpatrick L, Powis G (xullo de 2004). "Molecular pharmacology and antitumor activity of PX-866, a novel inhibitor of phosphoinositide-3-kinase signaling". Molecular Cancer Therapeutics 3 (7): 763–72. PMID 15252137. doi:10.1158/1535-7163.763.3.7. 
  10. ↑ Howes AL, Chiang GG, Lang ES, Ho CB, Powis G, Vuori K, Abraham RT (setembro de 2007). "The phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, PX-866, is a potent inhibitor of cancer cell motility and growth in three-dimensional cultures". Molecular Cancer Therapeutics 6 (9): 2505–14. PMID 17766839. doi:10.1158/1535-7163.MCT-06-0698. 
  11. ↑ PX-866 xuño de 2010[Ligazón morta]
  12. ↑ Número do ensaio clínico NCT00726583 para "Phase I Trial of Oral PX-866" en ClinicalTrials.gov
  13. ↑ Oncothyreon initiates Phase 1 trial of PX-866 cancer compound. 17/06/2008 lifesciencesworld news
  14. ↑ "ONTY Starts Four-Phase II Trial Program With Its Oral PI3K Inhibitor". 4 de novembro de 2010. [Ligazón morta]
  15. ↑ "Oncothyreon Announces Presentation of PX-866 Clinical Data at American Association of Clinical Oncology Annual Meeting. June 2012". Arquivado dende o orixinal o 2016-03-24. Consultado o 2016-03-17. 
  16. ↑ A multicenter phase 1 study of PX-866 in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumours
  17. ↑ Levy B, Spira A, Becker D, Evans T, Schnadig I, Camidge DR, Bauman JE, Hausman D, Walker L, Nemunaitis J, Rudin CM, Halmos B, Bowles DW (xullo de 2014). "A randomized, phase 2 trial of Docetaxel with or without PX-866, an irreversible oral phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, in patients with relapsed or metastatic non-small-cell lung cancer". Journal of Thoracic Oncology 9 (7): 1031–1035. PMID 24926548. doi:10.1097/JTO.0000000000000183. 
  18. ↑ Pitz MW, Eisenhauer EA, MacNeil MV, Thiessen B, Easaw JC, Macdonald DR, Eisenstat DD, Kakumanu AS, Salim M, Chalchal H, Squire J, Tsao MS, Kamel-Reid S, Banerji S, Tu D, Powers J, Hausman DF, Mason WP (setembro de 2015). "Phase II study of PX-866 in recurrent glioblastoma". Neuro-Oncology 17 (9): 1270–4. PMC 4588751. PMID 25605819. doi:10.1093/neuonc/nou365. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Wortmannina&oldid=6904338»