Saltar ao contido

Fosfoglicomutase

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Fosfogliucomutase
Fosfoglicomutase do músculo de coello, segundo PDB 1JDY
Identificadores
Número EC 5.4.2.2
Número CAS 9001-81-4
Bases de datos
IntEnz vista de IntEnz
BRENDA entrada de BRENDA
ExPASy vista de NiceZyme
KEGG entrada de KEGG
MetaCyc vía metabólica
PRIAM perfil
Estruturas PDB RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum

A fosfoglicomutase (EC 5.4.2.2) é un encima que transfire un grupo fosfato nun monómero de α-D-glicosa desde a posición 1 á 6 ou, na reacción inversa, da 6 á 1.

En concreto, serve para facilitar a interconversión entre a glicosa 1-fosfato e a glicosa 6-fosfato.

Función

[editar | editar a fonte]

Papel na glicoxenólise

[editar | editar a fonte]

Unha vez que a glicóxeno fosforilase cataliza a clivaxe fosforolítica dun residuo glicosilo dun polímero de glicóxeno, a glicosa liberada ten un grupo fosfato no seu carbono 1. Esta molécula de glicosa 1-fosfato non é un intermediario metabólico útil, pero a fosfoglicomutase cataliza a conversión desta glicosa 1-fosfato a glicosa 6-fosfato (ver máis abaixo o mecanismo desta reacción).

O destino metabólico da glicosa 6-fosfato depende das necesidades da célula no momento en que se xera esta molécula. Se a célula está baixa en enerxía, entón a glicosa 6-fosfato entrará na vía glicolítica, rendendo finalmente dúas moléculas de adenosín trifosfato. Se á célula lle fan falta intermediarios biosintéticos, a glicosa 6-fosfato entrará na ruta da pentosa fosfato, onde sufrirá unha serie de reaccións para producir ribosas e/ou NADPH, dependendo ds condicións celulares.

Se está tendo lugar a glicoxenólise no fígado, a glicosa 6-fosfato pode ser convertida en glicosa polo encima glicosa 6-fosfatase; a glicosa producida no fígado libérase despois no torrente sanguíneo para o seu uso noutros órganos. As células musculares, ao contrario, non teñen o encima glicosa 6-fosfatase, así que non poden compartir os seus almacéns de glicóxeno co resto do corpo.

Papel na glicoxenoxénese

[editar | editar a fonte]

A fosfoglicomutase tamén actúa de maneira oposta cando os niveis de glicosa sanguíneos son altos. Neste caso, a fosfoglicomutase cataliza a conversión da glicosa 6-fosfato (que se xera doadamente a partir de glicosa por acción da hexoquinase) a glicosa 1-fosfato.

Esta glicosa 1-fosfato pode despois reaccionar co UTP para dar UDP-glicosa nunha reacción catalizada pola UDP-glicosa-pirofosforilase. Se o encima glicóxeno sintase é activado pola presenza de insulina procederá a unir a glicosa da UDP-glicosa a un polímero de glicóxeno (glicoxenoxénese).

Mecanismo de reacción

[editar | editar a fonte]

A fosfoglicomutase intercambia un grupo fosforilo co substrato.[1] Os experimentos de etiquetaxe isotópica confirmaron que esta reacción procede a través dun intermediario glicosa 1,6-bisfosfato.[2]

O primeiro paso da reacción cara a adiante é a transferencia dun grupo fosforilo desde o encima á glicosa 1-fosfato, formando glicosa 1,6-bisfosfato e deixando unha forma desfosforilada do encima.[2] Despois, o encima experimenta unha rápida reorientación difusional para posicionar axeitadamente o 1-fosfato do intermediario bisfosfato en realción ao encima desfosforilado.[3] As relacións substrato-velocidade e os tests de transporte inducido revelaron que o encima desfosforilado facilita despois a transferencia dun grupo fosforilo do intermediario glicosa 1,6-bisfosfato ao encima, rexenerando a fosfoglicomutase fosforilada e rendendo glicosa 6-fosfato (na dirección cara a adiante da reacción).[4][5] Estudos estruturais posteriores confirmaron que o único sitio do encima que se fosforila e desfosforila é o oxíxeno do residuo de serina do sitio activo (ver o diagrama de máis abaixo).[6][7] Cómpre un ión metálico bivalente, usualmente magnesio ou cadmio, para a actividade encimática e observouse que forma complexo directamente co grupo fosforilo esterificado na serina do sitio activo.[8]

Mecanismo da interconversión da glicosa 1-fosfato en glicosa 6-fosfato catalizada pola fosfoglicomutase.

Esta formación dun intermediario glicosa 1,6-bisfosfato é análoga á interconversión do 2-fosfoglicerato e o 3-fosfoglicerato catalizada pola fosfoglicerato mutase, na cal o 2,3-bisfosfoglicerato se xera como un intermediario.[9]

Estrutura

[editar | editar a fonte]
Os catro dominios da fosfoglicomutase do músculo de coello, debuxados a partir de PDB 1JDY. En verde = Dominio I, Azul = Dominio II, Vermello = Dominio III, Amarelo = Dominio IV. Residuo rosa = Serina 116.

Aínda que a fosfoglicomutase do músculo de coello serviu como prototipo para a maioría das dilucidacións da estrutura deste encima, novas estruturas cristalinas deste encima derivado de bacterias mostran moitas das mesmas características definitorias.[10] Cada monómero de fosfoglicomutase pode ser dividido en catro dominios de secuencia, do I ao IV, baseándose na configuración espacial por defecto do encima (ver imaxe á dereita).[11]

Cada monómero comprende catro unidades estruturais α/β distintas, cada unha das cales contén unha das catro febras en folla β de cada monómero e está constituído só por residuos dun dominio de secuencia dado (ver imaxe á dereita).[11] O enterramento do sitio activo (incluíndo a Ser-116, o residuo esencial do encima que é fosforilado e desfosforilado) na parte interior hidrófoba do encima serve para excluír a auga, que podería producir unha hidrólise contraprodutiva dos enlaces fosfoéster críticos, mentres que á vez permite que o substrato acceda ao sitio activo.[12]

Importancia en enfermidades

[editar | editar a fonte]

O músculo humano contén dúas isocimas da fosfogliucomutase con propiedades case idénticas, chamadas PGM I e PGM II.[13] Algunha destas formas pode perderse conxenitamente nalgunhas persoas.[14] A deficiencia de PGM1 é coñecida como PGM1-CDG ou síndrome CDG tipo 1t (CDG1T), antes chamado enfermidade de almacenamento do glicóxeno tipo 14 (GSD XIV).[15][16] A doenza é unha glicoxenose e un trastorno conxénito de glicosilación.[17][18] É tamén unha miopatía metabólica e un erro conxénito do metabolismo de carbohidratos.[19]

A deficiencia de PGM é unha condición extemadamente rara que non ten un conxunto de síntomas fisiolóxicos ben caracterizados. Esta condición pode ser detectada por un estudo in vitro da glicólise anaerobia que revela un bloqueo da ruta que leva á produción de ácido láctico despois da glicosa 1-fosfato pero antes da glicosa 6-fosfato.[20] Hai dúas formas de PGM1-CDG: 1) exclusivamente mioxénica, e 2) multisistema (incluíndo os músculos).[16]

A ruta habitual para a formación de glicóxeno a partir da glicosa sanguínea está bloqueada, xa que sen a fosfoglicomutase, a glicosa 6-fosfato non se pode converter en glicosa 1-fosfato. Porén, unha ruta alternativa partir da galactosa pode formar glicóxeno ao facer a conversión galactosa → galactosa 1-fosfato → glicosa 1-fosfato. Isto permite que se forme o glicóxeno, pero sen a fosfoglicomutase, a glicosa 1-fosfato non pode converterse en glicosa 6-fosfato para a glicólise. Isto causa unha acumulación anormal de glicóxeno en células musculares, observable en biopsias musculares.[16][21]

Aínda que o fenotipo e a gravidade da doenza é moi variable, síntomas comúns son: intolerancia ao exercicio, hiperamonemia inducida polo exercicio, acumulación anormal de glicóxeno en biopsias musculares, elevada CK sérica, transferrina sérica anormal (perda de N-glicanos completos), estatura curta, padal fendido, úvula bífida, e hepatopatía.[16][21]

O fenómeno do "segundo alento" nos esforzos físicos pode observarse nalgunhas persoas, pero non en todas, ao medir a frecuencia cardíaca mentres se están exercitando nunha fita de correr.[16][22] No repouso, as células musculares dependen da glicosa sanguínea e ácidos graxos libres; despois do esforzo, é necesario o glicóxeno, xunto coa glicosa sanguínea e os ácidos graxos libres.[23][24] A dependencia do glicóxeno muscular increméntase co exercicio aeróbico de maior intensidade e con todos os exercicios anaeróbicos.[23][24]

Ao non poderse crear ATP a partir do glicóxeno muscular almacenado, durante o exercicio hai un baixo reservorio de ATP (ADP>ATP). Nesas circunstancias, increméntanse a frecuencia cardíaca e respiratoria inapropiadamente dada a intensidade do exercicio, nun intento de maximizar a subministración de oxíxeno e nutrientes enerxéticos traídos polo sangue á célula muscular. Os ácidos graos libres son o sistema bioenerxético do corpo máis lento para producir ATP por fosforilación oxidativa, aproximadamente aos 10 minutos.[23] O alivio dos síntomas de intolerancias ao exercicio, incluíndo unha baixada da frecuencia cardíaca de polo menos 10 latexos por minuto mentres se vaia á velocidade da fita de correr, despois duns 10 minutos de exercicio aeróbico é chamado "segundo lento", no cal se está producindo un incremento de ATP a partir de ácidos graxos libres.

Outra consecuencia do baixo reservorio de ATP (ADP>ATP) durante o exercicio, debido a que non se pode producir ATP a partir do glicóxeno muscular, é o incremento do uso da reacción da mioquinase (adenilato quinase) e do ciclo dos nucleótidos púricos. A reacción da mioquinase produce AMP (2 ADP → ATP + AMP), e despois o ciclo dos nucleótidos púricos usa o AMP e produce máis AMP xunto con fumarato (o fumarato é despois convertido e produce ATP por medio da fosforilación oxidativa). O amoníaco (NH3) é un subproduto do ciclo dos nucleótidos púricos cando o AMP se converte en IMP. Durante un test no antebrazo non isquémico, os individuos con PGM1-CDG mostran un elevado amoníaco sérico (hiperamonemia) inducido polo exercicio e un aumento normal de lactato sérico.[16][18][19]

Estudos feitos noutras enfermidades que teñen un bloqueo glicolítico mostraron durante os tests de exercicio no antebrazo isquémicos e non isquémicos, que non só fai aumentar o amoníaco, senón que despois do exercicio, aumentan tamén a inosina, a hipoxantina e o ácido úrico séricos.[25][26] Estes estudos apoiaron que cando se para o exercicio ou se produce ATP suficiente a partir doutros combustibles metabólicos (como os ácidos graxos libres), entón o reservorio de ATP normalízase e o AMP acumulado e outros nucleótidos convértense en nucleósidos e abandonan a célula muscular para convertérense en ácido úrico, o que se coñece como hiperuricemia mioxénica. AMP → IMP → Inosina → Hipoxantina → Xantina → Ácido úrico. Desafortunadamente, os estudos sobre PGM1-CDG soamente se testaron para o amonio sérico e o lactato, así é actualmente descoñecido se os individuos con PGM1-CDG tamén experimentan hiperuricemia mioxénica.[16][18][19]

Xenes

[editar | editar a fonte]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ Jagannathan V, Luck JM (xuño de 1949). "Phosphoglucomutase; mechanism of action". The Journal of Biological Chemistry 179 (2): 569–575. PMID 18149991. doi:10.1016/S0021-9258(19)51252-2. 
  2. ↑ 2,0 2,1 Najjar VA, Pullman ME (maio de 1954). "The occurrence of a group transfer involving enzyme (phosphoglucomutase) and substrate". Science 119 (3097): 631–634. Bibcode:1954Sci...119..631N. PMID 13156640. doi:10.1126/science.119.3097.631. 
  3. ↑ Ray Jr WJ, Peck EJ (1972). "Phosphomutases". En Boyer PD. The Enzymes 6 (3ª ed.). Nova York: Academic Press. pp. 407–477. ISBN 978-0-12-122706-7. doi:10.1016/S1874-6047(08)60047-5. 
  4. ↑ Ray WJ, Roscelli GA (abril de 1964). "A Kinetic Study of the Phosphoglucomutase Pathway". The Journal of Biological Chemistry 239 (4): 1228–1236. PMID 14165931. doi:10.1016/S0021-9258(18)91416-X. 
  5. ↑ Britton HG, Clarke JB (novembro de 1968). "The mechanism of the phosphoglucomutase reaction. Studies on rabbit muscle phosphoglucomutase with flux techniques". The Biochemical Journal 110 (2): 161–180. PMC 1187194. PMID 5726186. doi:10.1042/bj1100161. 
  6. ↑ Ray WJ, Mildvan AS, Grutzner JB (decembro de 1977). "Phosphorus nuclear magnetic resonance studies of phosphoglucomutase and its metal ion complexes". Archives of Biochemistry and Biophysics 184 (2): 453–463. PMID 23074. doi:10.1016/0003-9861(77)90455-6. 
  7. ↑ Ray WJ, Hermodson MA, Puvathingal JM, Mahoney WC (agosto de 1983). "The complete amino acid sequence of rabbit muscle phosphoglucomutase". The Journal of Biological Chemistry 258 (15): 9166–9174. PMID 6223925. doi:10.1016/S0021-9258(17)44646-1. 
  8. ↑ Rhyu GI, Ray WJ, Markley JL (xaneiro de 1984). "Enzyme-bound intermediates in the conversion of glucose 1-phosphate to glucose 6-phosphate by phosphoglucomutase. Phosphorus NMR studies". Biochemistry 23 (2): 252–260. PMID 6230103. doi:10.1021/bi00297a013. 
  9. ↑ Sutherland EW, Cohn M (outubro de 1949). "The mechanism of the phosphoglucomutase reaction". The Journal of Biological Chemistry 180 (3): 1285–1295. PMID 18148026. doi:10.1016/S0021-9258(19)51242-X. 
  10. ↑ Mehra-Chaudhary R, Mick J, Tanner JJ, Henzl MT, Beamer LJ (abril de 2011). "Crystal structure of a bacterial phosphoglucomutase, an enzyme involved in the virulence of multiple human pathogens". Proteins 79 (4): 1215–1229. PMC 3066478. PMID 21246636. doi:10.1002/prot.22957. 
  11. ↑ 11,0 11,1 Dai JB, Liu Y, Ray WJ, Konno M (marzo de 1992). "The crystal structure of muscle phosphoglucomutase refined at 2.7-angstrom resolution". The Journal of Biological Chemistry 267 (9): 6322–6337. PMID 1532581. doi:10.1016/S0021-9258(18)42699-3. 
  12. ↑ Ray WJ, Puvathingal JM, Liu YW (xullo de 1991). "Formation of substrate and transition-state analogue complexes in crystals of phosphoglucomutase after removing the crystallization salt". Biochemistry 30 (28): 6875–6885. PMID 1829964. doi:10.1021/bi00242a011. 
  13. ↑ Joshi JG, Handler P (xuño de 1969). "Phosphoglucomutase. VI. Purification and properties of phosphoglucomutases from human muscle". The Journal of Biological Chemistry 244 (12): 3343–3351. PMID 4978319. doi:10.1016/S0021-9258(18)93132-7. 
  14. ↑ Brown DH (1986). "Glycogen metabolism and glycolysis in muscle". Myology: Basic and Clinical. Nova York: McGraw-Hill. pp. 673–95. ISBN 978-0-07-079570-9. 
  15. ↑ "Orphanet: Glycogen storage disease due to phosphoglucomutase deficiency". www.orpha.net (en inglés). Consultado o 13 de maio de 2021. 
  16. ↑ 16,0 16,1 16,2 16,3 16,4 16,5 16,6 Altassan R, Radenkovic S, Edmondson AC, Barone R, Brasil S, Cechova A, et al. (xaneiro de 2021). "International consensus guidelines for phosphoglucomutase 1 deficiency (PGM1-CDG): Diagnosis, follow-up, and management". Journal of Inherited Metabolic Disease 44 (1): 148–163. PMC 7855268. PMID 32681750. doi:10.1002/jimd.12286. 
  17. ↑ Tegtmeyer LC, Rust S, van Scherpenzeel M, Ng BG, Losfeld ME, Timal S, et al. (febreiro de 2014). "Multiple phenotypes in phosphoglucomutase 1 deficiency". The New England Journal of Medicine 370 (6): 533–542. PMC 4373661. PMID 24499211. doi:10.1056/NEJMoa1206605. 
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 Stojkovic T, Vissing J, Petit F, Piraud M, Orngreen MC, Andersen G, et al. (xullo de 2009). "Muscle glycogenosis due to phosphoglucomutase 1 deficiency". The New England Journal of Medicine 361 (4): 425–427. PMID 19625727. doi:10.1056/NEJMc0901158. 
  19. ↑ 19,0 19,1 19,2 Hogrel JY, Janssen JB, Ledoux I, Ollivier G, Béhin A, Stojkovic T, et al. (outubro de 2017). "The diagnostic value of hyperammonaemia induced by the non-ischaemic forearm exercise test" (PDF). Journal of Clinical Pathology 70 (10): 896–898. PMID 28400468. doi:10.1136/jclinpath-2017-204324. 
  20. ↑ Sugie H, Kobayashi J, Sugie Y, Ichimura M, Miyamoto R, Ito T, et al. (abril de 1988). "Infantile muscle glycogen storage disease: phosphoglucomutase deficiency with decreased muscle and serum carnitine levels". Neurology 38 (4): 602–605. PMID 2965317. doi:10.1212/WNL.38.4.602. 
  21. ↑ 21,0 21,1 "Congenital Disorder of Glycosylation, Type It; CDG1T". Online Mendelian Inheritance in Man. 2012-07-11. 
  22. ↑ Preisler N, Cohen J, Vissing CR, Madsen KL, Heinicke K, Sharp LJ, et al. (novembro de 2017). "Impaired glycogen breakdown and synthesis in phosphoglucomutase 1 deficiency". Molecular Genetics and Metabolism 122 (3): 117–121. PMID 28882528. doi:10.1016/j.ymgme.2017.08.007. 
  23. ↑ 23,0 23,1 23,2 "Berne and Levy Physiology, 6th ed 38. Hormonal Regulation of Energy Metabolism". 
  24. ↑ 24,0 24,1 van Loon LJ, Greenhaff PL, Constantin-Teodosiu D, Saris WH, Wagenmakers AJ (outubro de 2001). "The effects of increasing exercise intensity on muscle fuel utilisation in humans". The Journal of Physiology 536 (Pt 1): 295–304. PMC 2278845. PMID 11579177. doi:10.1111/j.1469-7793.2001.00295.x. 
  25. ↑ Mineo I, Kono N, Hara N, Shimizu T, Yamada Y, Kawachi M, et al. (xullo de 1987). "Myogenic hyperuricemia. A common pathophysiologic feature of glycogenosis types III, V, and VII". The New England Journal of Medicine 317 (2): 75–80. PMID 3473284. doi:10.1056/NEJM198707093170203. 
  26. ↑ Mineo I, Tarui S (1995). "Myogenic hyperuricemia: what can we learn from metabolic myopathies?". Muscle & Nerve. Supplement 3: S75–S81. PMID 7603532. doi:10.1002/mus.880181416. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Outros artigos

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Fosfoglicomutase&oldid=6884928»