Policétido sintase

As policétido sintases (PKSs) son unha familia de encimas multidominio ou complexos encimáticos que producen policétidos, unha importante clase de metabolitos secundarios, en bacterias, fungos, plantas, e unhas poucas liñaxes de animais. A biosíntese de policétidos ten grandes semellanzas coa biosíntese de ácidos graxos.^[1]^[2]

Os xenes PKS para os encimas que sintetizan un determinado policétido están organizados xeralmente nun operón nas bacterias, e en clusters de xenes en eucariotas.

Clasificación

As PKSs pode clasificarse en tres grandes grupos:

Policétido sintases de tipo I, que son proteínas grandes e moi modulares.
Policétido sintases de tipo II, que son agregados de proteínas monofuncionais.
Policétido sintases de tipo III, que non usan dominios ACP.

As PKSs de tipo I subdivídense en:

PKSs iterativas, que reutilizan dominios de forma cíclica.
PKSs modulares, que conteñen unha secuencia de módulos separados e non repten dominios (coa excepción dos dominios trans-AT).

Á súa vez as PKSs iterativas (IPKSs) poden subdividirse en:

NR-PKSs — PKSs non redutoras, cuxos produtos son os verdadeiros policétidos.
PR-PKSs — PKSs parcialmente redutoras.
FR-PKSs — PKSs totalmente redutoras (fully reducing PKSs), cuxos produtos son derivados de ácidos graxos.

Módulos e dominios

Cada módulo de policétido sintase de tipo I consta de varios dominios con funcións definidas, separados por curtas rexións espazadoras. A orde dos módulos e dominios dun complexo de policétidosintase é o seguinte (na orde de N-terminal a C-terminal):

Módulo de inicio ou carga: AT-ACP-
Módulos de elongación ou extensión: -KS-AT-[DH-ER-KR]-ACP-
Módulo de terminación ou liberación: -TE

Dominios:

AT: Aciltransferase
ACP: Proteína portadora de acilos cun grupo SH no cofactor, unha 4'-fosfopanteteína unida a serina.
KS: Ceto-sintase cun grupo SH nunha cadea lateral de cisteína
KR: Cetorredutase
DH: Deshidratase
ER: Enoilredutase
MT: Metiltransferase O- ou C- (α ou β)
SH: Sulfhidrolase
TE: Tioesterase

A cadea de policétido e os grupos de inicio están unidos polo seu grupo carboxilo aos grupos SH da ACP e o dominio KS por medio dun enlace tioéster:

R-C(=O)O H + H S-proteína ⇌ R-C(=O)S-proteína + H₂O.

Etapas da síntese

A cadea en crecemento é pasada desde un grupo tiol (SH) ao seguinte por trans-acilacións e é liberada ao final por hidrólise ou por ciclación (alcohólise ou aminólise).

Etapa de inicio:

O grupo iniciador, xeralmente acetil-CoA ou malonil-CoA, cárgase no dominio ACP do módulo de inicio catalizado polo dominio AT do módulo de inicio.

Etapas de elongacion:

A cadea de policétido é pasada desde o dominio ACP do módulo previo ao dominio KS do módulo actual, catalizado polo dominio KS.
O grupo de elongación, xeralmente malonil-CoA ou metilmalonil-CoA, é cargado no dominio ACP actual catalizado polo dominio AT actual.
O grupo de elongación unido a ACP reacciona nunha condensación de Claisen coa cadea de policétido unida a KS baixo evolución de CO₂, deixando un dominio KS libre e unha cadea de policétido unida a ACP. A reacción ten lugar no extremo da cadea unida a KS_n, para que a cadea se mova unha posición e o grupo de elongación se converta no novo grupo unido.
Opcionalmente, o fragmento da cadea de policétido pode ser alterado paso a paso por dominios adicionais. O dominio KR (cetorredutase) reduce o grupo β-ceto a un grupo β-hidroxi, o dominio DH (deshidratase) escinde unha molécula de H₂O, orixinando un α-β-alqueno insaturado, e o dominio ER (enoilredutase) reduce o enlace α-β-dobre a un enlace simple. É importante sinalar que estes dominios de modificación afectan realmente á adición previa á cadea (é dicir, o grupo engadido no módulo previo), non ao compoñente recrutado no dominio ACP do módulo que contén o dominio de modificación.
Este ciclo é repetido en cada módulo de elongación.

Etapa de terminación:

O domnio TE (tioesterase) hidroliza a cadea de policétido completada do dominio ACP do módulo previo.

Importancia farmacolóxica

As policétido sintases son unha importante fonte de pequenas moléculas naturais usadas en quimioterapia.^[3] Por exemplo, moitos dos antibióticos usados habitualmente, como a tetraciclina e os macrólidos, son producidos por policétido sintases. Outros policétidos industrialmente imortantes so o sirolimus (inmunosupresor), a eritromicina (antibiótico), a lovastatina (fármaco anticolesterol), e a epotilona B (fármaco anticanceroso).^[4]

Importancia ecolóxica

Só un 1% de todas as moléculas coñecidas son produtos naturais, aínda que se considera que case 2/3 de todos os fármacos actualmente en uso son polo menos en parte derivados de fontes naturais.^[5] Este nesgo explícase normalmente argumentando que os produtos naturais coevolucionaron no medio ambiente durante longos períodos de tempo e foron preseleccionados para ter estruturas activas. Os produtos da policétido sintases inclúen lípidos con propiedades antibióticas, antifúnxicas, antitumorais, e de predador-defensa; porén, moitas das vías das policétido sintases que usan comunmente as bacterias, fungos e plantas aínda non foron caracterizadas.^[6]^[7] Desenvolvéronse novos métodos de detección de novas vías de policétido sintases no medio ambiente. As evidencias moleculares apoian a noción de que moitos policétidos novos aínda non foron descubertos de fontes bacterianas.^[8]^[9]

Notas

↑ Khosla, C.; Gokhale, R. S.; Jacobsen, J. R.; Cane, D. E. (1999). "Tolerance and Specificity of Polyketide Synthases". Annual Review of Biochemistry 68: 219–253. PMID 10872449. doi:10.1146/annurev.biochem.68.1.219.
↑ Jenke-Kodama, H.; Sandmann, A.; Müller, R.; Dittmann, E. (2005). "Evolutionary Implications of Bacterial Polyketide Synthases". Molecular Biology and Evolution 22 (10): 2027–2039. PMID 15958783. doi:10.1093/molbev/msi193.
↑ Koehn, F. E.; Carter, G. T. (2005). "The evolving role of natural products in drug discovery". Nature Reviews Drug Discovery 4 (3): 206–220. PMID 15729362. doi:10.1038/nrd1657.
↑ Wawrik, B.; Kerkhof, L.; Zylstra, G. J.; Kukor, J. J. (2005). "Identification of Unique Type II Polyketide Synthase Genes in Soil". Applied and Environmental Microbiology 71 (5): 2232–2238. PMC 1087561. PMID 15870305. doi:10.1128/AEM.71.5.2232-2238.2005.
↑ Von Nussbaum, F.; Brands, M.; Hinzen, B.; Weigand, S.; Häbich, D. (2006). "Antibacterial Natural Products in Medicinal Chemistry—Exodus or Revival?". Angewandte Chemie International Edition 45 (31): 5072–5129. PMID 16881035. doi:10.1002/anie.200600350.
↑ Castoe, T. A.; Stephens, T.; Noonan, B. P.; Calestani, C. (2007). "A novel group of type I polyketide synthases (PKS) in animals and the complex phylogenomics of PKSs". Gene 392 (1–2): 47–58. PMID 17207587. doi:10.1016/j.gene.2006.11.005.
↑ Ridley, C. P.; Lee, H. Y.; Khosla, C. (2008). "Chemical Ecology Special Feature: Evolution of polyketide synthases in bacteria". Proceedings of the National Academy of Sciences 105 (12): 4595–4600. PMC 2290765. PMID 18250311. doi:10.1073/pnas.0710107105.
↑ Metsä-Ketelä, M.; Salo, V.; Halo, L.; Hautala, A.; Hakala, J.; Mäntsälä, P.; Ylihonko, K. (1999). "An efficient approach for screening minimal PKS genes from Streptomyces". FEMS microbiology letters 180 (1): 1–6. PMID 10547437. doi:10.1016/S0378-1097(99)00453-X.
↑ Wawrik, B.; Kutliev, D.; Abdivasievna, U. A.; Kukor, J. J.; Zylstra, G. J.; Kerkhof, L. (2007). "Biogeography of Actinomycete Communities and Type II Polyketide Synthase Genes in Soils Collected in New Jersey and Central Asia". Applied and Environmental Microbiology 73 (9): 2982–2989. PMC 1892886. PMID 17337547. doi:10.1128/AEM.02611-06.

Véxase tamén

Outros artigos

Ligazóns externas

Polyketide synthases Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.

Bibliografía

Yolande A. Chan, Angela M. Podevels, Brian M. Kevanya and Michael G. Thomas. "Biosynthesis of polyketide synthase extender units". Nat. Prod. Rep. (2009) 26, 90–114

[1] Khosla, C.; Gokhale, R. S.; Jacobsen, J. R.; Cane, D. E. (1999). "Tolerance and Specificity of Polyketide Synthases". Annual Review of Biochemistry 68: 219–253. PMID 10872449. doi:10.1146/annurev.biochem.68.1.219.

[2] Jenke-Kodama, H.; Sandmann, A.; Müller, R.; Dittmann, E. (2005). "Evolutionary Implications of Bacterial Polyketide Synthases". Molecular Biology and Evolution 22 (10): 2027–2039. PMID 15958783. doi:10.1093/molbev/msi193.

[3] Koehn, F. E.; Carter, G. T. (2005). "The evolving role of natural products in drug discovery". Nature Reviews Drug Discovery 4 (3): 206–220. PMID 15729362. doi:10.1038/nrd1657.

[4] Wawrik, B.; Kerkhof, L.; Zylstra, G. J.; Kukor, J. J. (2005). "Identification of Unique Type II Polyketide Synthase Genes in Soil". Applied and Environmental Microbiology 71 (5): 2232–2238. PMC 1087561. PMID 15870305. doi:10.1128/AEM.71.5.2232-2238.2005.

[5] Von Nussbaum, F.; Brands, M.; Hinzen, B.; Weigand, S.; Häbich, D. (2006). "Antibacterial Natural Products in Medicinal Chemistry—Exodus or Revival?". Angewandte Chemie International Edition 45 (31): 5072–5129. PMID 16881035. doi:10.1002/anie.200600350.

[6] Castoe, T. A.; Stephens, T.; Noonan, B. P.; Calestani, C. (2007). "A novel group of type I polyketide synthases (PKS) in animals and the complex phylogenomics of PKSs". Gene 392 (1–2): 47–58. PMID 17207587. doi:10.1016/j.gene.2006.11.005.

[7] Ridley, C. P.; Lee, H. Y.; Khosla, C. (2008). "Chemical Ecology Special Feature: Evolution of polyketide synthases in bacteria". Proceedings of the National Academy of Sciences 105 (12): 4595–4600. PMC 2290765. PMID 18250311. doi:10.1073/pnas.0710107105.

[8] Metsä-Ketelä, M.; Salo, V.; Halo, L.; Hautala, A.; Hakala, J.; Mäntsälä, P.; Ylihonko, K. (1999). "An efficient approach for screening minimal PKS genes from Streptomyces". FEMS microbiology letters 180 (1): 1–6. PMID 10547437. doi:10.1016/S0378-1097(99)00453-X.

[9] Wawrik, B.; Kutliev, D.; Abdivasievna, U. A.; Kukor, J. J.; Zylstra, G. J.; Kerkhof, L. (2007). "Biogeography of Actinomycete Communities and Type II Polyketide Synthase Genes in Soils Collected in New Jersey and Central Asia". Applied and Environmental Microbiology 73 (9): 2982–2989. PMC 1892886. PMID 17337547. doi:10.1128/AEM.02611-06.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]