Receptor de hormona tiroide
| Identificadores | |
| Símbolo | THRA |
| Símbolos alt. | THRA1, THRA2, ERBA1 |
| Entrez | 7067 |
| HUGO | 11796 |
| OMIM | |
| RefSeq | NM_199334 |
| UniProt | P10827 |
| Outros datos | |
| Locus | Cr. 17 q11.2-17q12 |
| Identificadores | |
| Símbolo | THRB |
| Símbolos alt. | ERBA2 |
| Entrez | 7068 |
| HUGO | 11799 |
| OMIM | |
| RefSeq | NM_000461 |
| UniProt | P10828 |
| Outros datos | |
| Locus | Cr. 3 p24.1-p22 |
O receptor de hormona tiroide (TR)[1] é un tipo de receptor nuclear que se activa cando se une a el unha hormona tiroide.[2] Os TRs actúan como factores de transcrición, que afectan a regulación da transcrición de xenes. Estes receptores tamén teñen efectos non xenómicos que orixinan a activación dun segundo mensaxeiro e a correspondente resposta celular.[3]
Estrutura
[editar | editar a fonte]Os TRs conteñen catro dominios.[4] Dous deles, o dominio de unión ao ADN (DBD) e o dominio bisagra, están implicados na capacidade do receptor de unirse a elementos de resposta a hormonas (HREs). Os TRs tamén teñen un dominio de unión a ligando (LBD) que é o que lles permite unirse ás hormonas tiroides con alta afinidade. O cuarto dominio é un dominio de transactivación por medio do cal o receptor se une a outros factores de transcrición.
Función
[editar | editar a fonte]Os receptores de hormona tiroide son fundamentais para a regulación do metabolismo, ritmo cardíaco, e desenvolvemento dos organismos.[5][6][7]
Eses receptores están característicamente asociados cos receptores do ácido retinoico (RXR), formando con eles heterodímeros. Na súa forma inactivada, o TR inhibe a transcrición de xenes cando se unen a el correpresores. Isto engade un nivel adicional de regulación a un proceso que xa está estritamente regulado. Cando están activados, estes receptores asócianse con outros activadores e inician a transcrición de xenes. Os TRs están tamén implicados na viabilidade celular, e crese que teñen outros efectos non xenómicos que se están a investigar actualmente.[3]
Mecanismo de acción
[editar | editar a fonte]As hormonas tiroides son transportadas á célula por medio dun transportador. Unha vez dentro da célula, a hormona pode ter efectos xenómicos e non xenómicos.[3] A vía de sinalización xenómica inflúe directamente na transcrición de xenes e, polo tanto, acaban influíndo na intensidade da tradución do produto, mentres que a vía non xenómica supón cambios celulares máis rápidos, algúns dos cales tamén regulan a expresión xénica, pero por medio dunha sinalización máis indirecta.[8]
Vía de sinalización xenómica
[editar | editar a fonte]Os receptores de hormona tiroide regulan a expresión xénica ao unirse co elementos de resposta a hormonas (HREs) no ADN xa sexa como monómeros, como heterodímeros con outros receptores nucleares, ou como homodímeros.[4] A dimerización con diferentes receptores nucleares causa a regulación de diferentes xenes. O receptor de hormona tiroide interacciona co receptor X retinoide (RXR), un tipo de receptor nuclear de ácido retinoico.[9] Os heterodímeros TR/RXR son as formas transcricionalmente activas do TR.[10]
Receptores do ácido retinoico
[editar | editar a fonte]Os receptolres de ácido retinoico están localizados no núcleo e comunmente forman complexos con receptores de hormonas esteroides para regular a produción de produtos xénicos esenciais.[9] Os receptores de ácido retinoico únense a correpresores en ausencia do seu ligando, o ácido retinoico, o cal é formado no metabolismo da vitamina A. Os receptores X retinoides (RXRs) son activados ao unírense ao ácido 9-cis-retinoico, un isómero específico do ácido retinoico. Outros receptores do ácido retinoico son menos específicos e permiten que se unan a eles outros isómeros do ácido retinoico con afinidades similares.
Unha vez que os RXRs se unen ao ligando, sofren cambios conformacionais que reducen a súa afinidade polos correpresores, permitíndolles atraer coactivadores ao sitio de transcrición. Unha vez están presentes todos os cofactores necesarios, a presenza do dominio de unión ao ADN permite a unión a elementos de resposta, iniciando a transcrición de xenes. Debido ao seu papel na regulación xénica, os estudos realizados mostraron que estes receptores son necesarios para o crecemento e desenvolvemento.
Regulación dos produtos xénicos
[editar | editar a fonte]En ausencia da hormona, o TR forma un complexo con proteínas correpresores como o correpresor de receptor nuclear 1 (N-CoR) e o correpresor de receptor nuclear 2 (N-CoR2).[4] Aínda que estes cofactores estean presentes, o TR únese a elementos de resposta a hormonas (HREs) nun estado transcricionalmente inactivo.[3] Esta inhibición da transcrición do xene permite a regulación estreita de produtos xénicos. A unión da hormona tiroide ten como resultado un cambio conformacional na hélice 12 do dominio de transactivación do TR, o cal despraza os correpresores do complexo receptor/ADN.[4] Recrútanse as proteínas coactivadoras, formando un complexo ADN/TR/coactivador. Un coactivador que é recrutado ao sitio é o coactivador de receptor nuclear 1 (NCoA-1). Recrútase tamén a ARN polimerase ao sitio e esta transcribe augas abaixo o ADN formando un ARN mensaxeiro (ARNm). O ARNm xerado é despois traducido ás correspondentes proteínas. Os produtos proteicos deste proceso causan os cambios na función celular observados en presenza de hormonas tiroides.
Vía de sinalización non xenómica
[editar | editar a fonte]
Os efectos non xenómicos son máis rápidos que os xenómicos porque non necesitan da transcrición e a tradución, dous procesos moi precisos e que levan moito tempo.[11] Inicialmente a maioría dos científicos supoñían que nos efectos non xenómicos os mediadores eran receptores non nucleares, mais agora hai unha cantidade crecente de probas de que nos efectos non xenómicos os mediadores no citoplasma son os tradicionais receptores nucleares.[12] Por exemplo, o TR-α1 (unha isoforma específica do TR) foi ligado coa viabilidade celular,[3] a cal se hipotetiza implica un aumento na concentración de GMP cíclico (GMPc) por medio dun mecanismo descoñecido, e a activación correspondente da proteína quinase G.[Cómpre referencia]
Outros efectos no xenómicos observados son a regulación do metabolismo mitocondrial, a estimulación da captación de glicosa, a alteración da organización do citoesqueleto, a regulación da concentración de bombas de ións na membrana, e a regulación da osteoxénese.[11] Desafortunadamente, non se proporcionaron mecanismos moleculares específicos para estas vías de sinalización non xenómicas, así que non se realizou unha comprobación da importancia relativa da sinalización xenómica e non xenómica feita polos receptores nucleares usando mutacións específicas que eliminen selectivamente unha acción ou a outra. Porén, máis recentemente, identificouse un mecanimo molecular específico para a sinalización do TR-β a través da PI3 quinase,[13] o cal permitiu obter evidencias xenéticas da implicación da sinalización do TR-β a través da PI3 quinase no desenvolvemento do cerebro[13] e no metabolismo,[14] dous dos efectos fisiolóxicos primarios da acción das hormonas tiroides.
Isoformas
[editar | editar a fonte]Hai dúas grandes clases do receptor de hormona tiroide, que son: alfa e beta.[3] A localización destes subtipos, resumidos na Táboa 1, é en gran medida dependente do empalme alternativo transcricional. Os xenes dos cromosomas 3 (xene THRB) e 17 (THRA) son transcritos orixinando produtos xénicos c-erbA. Debido a este empalme ou splicing orixínase a produción de diferentes isoformas. Existen tres isoformas variantes de empalme do TR-α procedentes do xene THRA e tres isoformas do TR-β orixinadas polas variantes de empalme procedentes do xene THRB.[4] Destas variantes, a hormona tiroxina (ou tetraiodotironina) só se pode unir a catro delas: TR-α1, TR-β1, TR-β2 e TR-β3.[4]
| Isoforma | Localización común da expresión |
|---|---|
| TR-α1 | amplamente expresado; alta expresión nos músculos cardíaco e esquelético, graxa marrón e óso |
| TR-α2 | amplamente expresado; alta expresión no músculo esquelético, cerebro e riles |
| TR-α3 | amplamente expresado; alta expresión no músculo esquelético, cerebro e riles |
| TR-β1 | amplamente expresado; predominantemente no cerebro, fígado e riles |
| TR-β2 | primariamente na retina, hipotálamo, pituitaria anterior e cóclea |
| TR-β3 | (sen datos) |
Ligamento con enfermidades
[editar | editar a fonte]Certas mutacións no receptor de hormona tiroide están asociadas coa resistencia a hormonas tiroides.[15] A diagnose clínica da síndrome de resistencia a hormonas tiroides depende da localización da resistencia, a cal pode estar localizada na glándula pituitaria, tecidos periféricos ou ambos.[16] Aos pacientes que presentan resistencia en ambos os tipos de tecidos diagnostícaselles resistencia a hormonas tiroides global. Observáronse clinicamente mutacións en ambos os xenes TR, mais estas son moito máis comúns no xene THRB.
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ Spurr NK, Solomon E, Jansson M, Sheer D, Goodfellow PN, Bodmer WF, Vennstrom B (xaneiro de 1984). "Chromosomal localisation of the human homologues to the oncogenes erbA and B". The EMBO Journal 3 (1): 159–63. PMC 557313. PMID 6323162. doi:10.1002/j.1460-2075.1984.tb01777.x.
- ↑ Flamant F, Baxter JD, Forrest D, Refetoff S, Samuels H, Scanlan TS, et al. (decembro de 2006). "International Union of Pharmacology. LIX. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: thyroid hormone receptors". Pharmacological Reviews 58 (4): 705–11. PMID 17132849. doi:10.1124/pr.58.4.3.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 Kublaoui, Bassil; Levine, Michael (2014). Pediatric Endocrinology (Fourth ed.). Philadelphia, PA: Saunders. pp. 34–89. ISBN 978-1-4557-4858-7.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 Ortiga-Carvalho TM, Sidhaye AR, Wondisford FE (outubro de 2014). "Thyroid hormone receptors and resistance to thyroid hormone disorders". Nature Reviews. Endocrinology 10 (10): 582–91. PMC 4578869. PMID 25135573. doi:10.1038/nrendo.2014.143.
- ↑ Yen PM (xullo de 2001). "Physiological and molecular basis of thyroid hormone action". Physiological Reviews 81 (3): 1097–142. PMID 11427693. doi:10.1152/physrev.2001.81.3.1097.
- ↑ Harvey CB, Williams GR (xuño de 2002). "Mechanism of thyroid hormone action". Thyroid 12 (6): 441–6. PMID 12165104. doi:10.1089/105072502760143791.
- ↑ Brent GA (xaneiro de 2000). "Tissue-specific actions of thyroid hormone: insights from animal models". Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders 1 (1–2): 27–33. PMID 11704989. doi:10.1023/A:1010056202122.
- ↑ Moeller LC, Broecker-Preuss M (agosto de 2011). "Transcriptional regulation by nonclassical action of thyroid hormone". Thyroid Research 4 (Suppl 1): S6. PMC 3155112. PMID 21835053. doi:10.1186/1756-6614-4-S1-S6.
- ↑ 9,0 9,1 Benbrook D, Chambon P, Rochette-Egly C, Asson-Batres MA (2014). Asson-Batres MA, Rochette-Egly C, eds. The Biochemistry of Retinoic Acid Receptors I: Structure, Activation, and Function at the Molecular Level. Springer, Dordrecht. pp. 1–20. ISBN 978-94-017-9049-9.
- ↑ 10,0 10,1 Kliewer SA, Umesono K, Mangelsdorf DJ, Evans RM (xaneiro de 1992). "Retinoid X receptor interacts with nuclear receptors in retinoic acid, thyroid hormone and vitamin D3 signalling". Nature 355 (6359): 446–9. Bibcode:1992Natur.355..446K. PMC 6159885. PMID 1310351. doi:10.1038/355446a0.
- ↑ 11,0 11,1 Davis PJ, Goglia F, Leonard JL (febreiro de 2016). "Nongenomic actions of thyroid hormone". Nature Reviews. Endocrinology 12 (2): 111–21. PMID 26668118. doi:10.1038/nrendo.2015.205.
- ↑ Gauthier K, Flamant F (setembro de 2014). "Nongenomic, TRβ-dependent, thyroid hormone response gets genetic support". Endocrinology 155 (9): 3206–9. PMID 25152174. doi:10.1210/en.2014-1597.
- ↑ 13,0 13,1 Martin NP, Marron Fernandez de Velasco E, Mizuno F, Scappini EL, Gloss B, Erxleben C, et al. (setembro de 2014). "A rapid cytoplasmic mechanism for PI3 kinase regulation by the nuclear thyroid hormone receptor, TRβ, and genetic evidence for its role in the maturation of mouse hippocampal synapses in vivo". Endocrinology 155 (9): 3713–24. PMC 4138568. PMID 24932806. doi:10.1210/en.2013-2058.
- ↑ Hönes GS, Rakov H, Logan J, Liao XH, Werbenko E, Pollard AS, et al. (decembro de 2017). "Noncanonical thyroid hormone signaling mediates cardiometabolic effects in vivo". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 114 (52): E11323–E11332. Bibcode:2017PNAS..11411323H. PMC 5748168. PMID 29229863. doi:10.1073/pnas.1706801115.
- ↑ Olateju TO, Vanderpump MP (novembro de 2006). "Thyroid hormone resistance". Annals of Clinical Biochemistry 43 (Pt 6): 431–40. PMID 17132274. doi:10.1258/000456306778904678.
- ↑ Guo QH, Wang BA, Wang CZ, Wang M, Lu JM, Lv ZH, Mu YM (agosto de 2016). "Thyroid hormone resistance syndrome caused by heterozygous A317T mutation in thyroid hormone receptor β gene: Report of one Chinese pedigree and review of the literature". Medicine 95 (33): e4415. PMC 5370793. PMID 27537566. doi:10.1097/MD.0000000000004415.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- Resumo en vivo.colostate.edu Arquivado 2023-05-14 en Wayback Machine.
- Thyroid Hormone Receptors Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
