Inhibidor de C1
| SERPING1 | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Estruturas dispoñibles | |||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
Lista de códigos PDB
| ||
| Identificadores | |||
| Nomenclatura | Outros nomes
| ||
| Identificadores externos | |||
| Locus | Cr. 11 q12.1 | ||
| Padrón de expresión de ARNm | |||
 | |||
| Máis información | |||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
O inhibidor de C1 (C1-inh, inhibidor da C1 esterase) é un inhibidor de proteases pertencente á superfamilia da serpina.[1] A súa función principal é a inhibición do sistema de complemento (de C1r e C1s) para impedir a activación espontánea pero tamén como o principal regulador do sistema de contacto (PK, FXIIa e FXIa).[2][3][4] Nos humanos está codificado no xene SERPING1 do cromosoma 11.
Proteómica
[editar | editar a fonte]O inhibidor de C1 é membro de maior tamaño da superfamilia de proteínas da serpina. A diferenza da maioría dos membros da familia, o inhibidor de C1 ten unha estrutura de dous dominios. O dominio de serpina C-terminal é similar ao doutras serpinas, o cal é a parte do inhibidor de C1 que proporciona a actividade inhibitoria. O dominio N-terminal ou cola N-terminal non é esencial para inhibir as proteases. Este dominio non ten semellanzas cos doutras proteínas. O inhibidor de C1 está moi glicosilado, e leva N-glicanos e O-glicanos. O dominio N-terminal presenta unha glicosilación especialmente forte.[3]
Papel en enfermidades
[editar | editar a fonte]A deficiencia desta proteína está asociada co anxioedema hereditario ou inchamento debido á filtración de fluído dos vasos sanguíneos no tecido conectivo.[5] A deficiencia de inhibidor de C1 permite a activación da calicreína do plasma, que orixina a produción do péptido vasoactivo bradicinina. Ademais, a clivaxe de C4 e C2 non se comproba e como resultado prodúcese unha autoactivación do sistema do complemento. Na súa forma máis común preséntase como un marcado inchamento da face, boca e/ou vías aéreas que ocorre espontaneamente ou con desencadeantes mínimos (como un trauma leve), pero ese inchamento pode ocorrer en calquera parte do corpo. Nun 85 % dos casos, os niveis de inhibidor de C1 son baixos, mentres que no 15 % dos casos a proteína circula en cantidades normais pero é disfuncional. Ademais de episodios de inchamento facial e/ou dor abdominal, tamén predispón a doenzas autoinmunes, principalmente lupus eritematoso, debido ao seu efecto consuntivo sobre os factores do complemento 3 e 4. As mutacións no xene que codifica o inhibidor de C1, SERPING1, poden tamén xogar un papel no desenvolvemento da dexeneración macular relacionada coa idade.[6] Descubríronse neste xene polo menos 97 mutacións que causan doenzas.[7]
Uso médico
[editar | editar a fonte]| C1 esterase | |
|---|---|
| Datos clínicos | |
| Nome comercial | Cinryze, Ruconest, Berinert, outros |
| Sinónimos | RVG-19303, CSL830 |
| AHFS/Drugs.com | Monografía, Monografía, Información ó consumidor de Multum |
| Rutas de administración | intravenosa |
| Código ATC | |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
 Se cre que pode requirir tratamento, por favor, consúltello ao médico. | |
Anxioedema hereditario
[editar | editar a fonte]O inhibidor C1 derivado do sangue é efectivo pero ten un risco asociado co uso de calquera produto do sangue humano, polo que se buscaron derivados con menor risco. Cinryze é un inhibidor de C1 de grao farmacéutico cuxo uso foi aprobado para o anxioedema hereditario en 2008 nos Estados Unidos despois de estar dispoñible en Europa durante décadas.[8] É un produto inhibidor da C1 esterase derivado do plasma nanofiltrado, pasteurizado e altamente purificado; foi aprobado para a profilaxe de rutina contra ataques de anxioedema en pacientes adolescentes e adultos con anxioedema herediario.[9]
Un inhibidor de C1 recombinante obtido do leite de coellos transxénicos, chamado conestat alfa (nome comercial Ruconest), está aprobado para o tratamento dos ataques agudos de anxioedema hereditario en adultos.[10][11][12][13]
Tamén se presentaron outros produtos incluíndo derivados do plasma como Berinert e Haegarda.[14][15][16]
Síntese
[editar | editar a fonte]O inhibidor de C1 está contido no sangue humano; pode, polo tanto, illarse de doantes de sangue. O risco de trasmisión de enfermidades infecciosas (virus, prións, etc.) e o relativamente caro que é o seu illamento impediu o seu uso xeneralizado. Tamén se pode producir por tecnoloxía recombinante, pero a bacteria Escherichia coli (o organismo máis usado para este propólsito) carece da capacidade dos eucariotas de glicosilar as proteínas; como o inhibidor de C1 está moi glicosilado, esta forma recombinante sialilado tería unha vida circulatoria curta (os carbohidratos non son relevantes para a función inhibidora). Polo tanto, o inhibidor de C1 tamén se produciu en forma glicosilada usando coellos transxénicos.[17] Este forma de inhibidor de C1 recombinante tamén recibiu o status de fármaco orfo para a función de enxertos retardada despois do transplante de órganos e para a síndrome de filtración capilar.[18]
Investigacións
[editar | editar a fonte]A activación do cadoiro do complemento pode causar danos ás células e, por tanto, a inhibición do cadoiro do complemento pode funcionar como un tratamento medicinal en certas condicións.[19]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W, et al. (2006). "An overview of the serpin superfamily". Genome Biology 7 (5): 216. PMC 1779521. PMID 16737556. doi:10.1186/gb-2006-7-5-216.
- ↑ Davis AE (setembro de 2004). "Biological effects of C1 inhibitor". Drug News & Perspectives 17 (7): 439–46. PMID 15514703. doi:10.1358/dnp.2004.17.7.863703.
- ↑ 3,0 3,1 Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (novembro de 2005). "C1 inhibitor: molecular and clinical aspects". Springer Seminars in Immunopathology 27 (3): 286–98. PMID 16267649. doi:10.1007/s00281-005-0001-4.
- ↑ Long AT, Kenne E, Jung R, Fuchs TA, Renné T (marzo de 2016). "Contact system revisited: an interface between inflammation, coagulation, and innate immunity". Journal of Thrombosis and Haemostasis 14 (3): 427–437. PMID 26707513. doi:10.1111/jth.13235.
- ↑ Davis AE (xaneiro de 2008). "Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, III: mechanisms of hereditary angioedema". Annals of Allergy, Asthma & Immunology 100 (1 Suppl 2): S7–12. PMID 18220146. doi:10.1016/S1081-1206(10)60580-7.
- ↑ Ennis S, Jomary C, Mullins R, Cree A, Chen X, Macleod A, Jones S, Collins A, Stone E, Lotery A (novembro de 2008). "Association between the SERPING1 gene and age-related macular degeneration: a two-stage case-control study". Lancet 372 (9652): 1828–34. PMC 5983350. PMID 18842294. doi:10.1016/S0140-6736(08)61348-3.
- ↑ Šimčíková D, Heneberg P (decembro de 2019). "Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases". Scientific Reports 9 (1): 18577. Bibcode:2019NatSR...918577S. PMC 6901466. PMID 31819097. doi:10.1038/s41598-019-54976-4.
- ↑ "Cinryze". U.S. Food and Drug Administration. 12 de xullo de 2017. Arquivado dende o orixinal o 22 de xullo de 2017. Consultado o 20 de abril de 2020.
- ↑ "Cinryze Monograph for Professionals". Drugs.com. 23 de decembro de 2019. Consultado o 20 de abril de 2020.
- ↑ "Ruconest 2100 U powder and solvent for solution for injection". (emc). 30 de agosto de 2023. Consultado o 30 de agosto de 2024.
- ↑ "Ruconest 2100 U powder for solution for injection". (emc). 30 de agosto de 2023. Consultado o 30 de agosto de 2024.
- ↑ "Ruconest EPAR". European Medicines Agency (EMA). 28 de outubro de 2010. Consultado o 30 de agosto de 2024.
- ↑ "Summary of product characteristics for Ruconest" (PDF). Arquivado dende o orixinal (PDF) o 20 de setembro de 2018. Consultado o 9 de febreiro de 2012.
- ↑ Murphy E, Donahue C, Omert L, Persons S, Tyma TJ, Chiao J, Lumry W (xaneiro de 2019). "Training patients for self-administration of a new subcutaneous C1-inhibitor concentrate for hereditary angioedema". Nursing Open 6 (1): 126–135. PMC 6279717. PMID 30534402. doi:10.1002/nop2.194.
- ↑ Li HH (7 de setembro de 2016). "Self-administered C1 esterase inhibitor concentrates for the management of hereditary angioedema: usability and patient acceptance". Patient Preference and Adherence 10: 1727–37. PMC 5019432. PMID 27660422. doi:10.2147/PPA.S86379.
- ↑ Henry Li H, Riedl M, Kashkin J (abril de 2019). "Update on the Use of C1-Esterase Inhibitor Replacement Therapy in the Acute and Prophylactic Treatment of Hereditary Angioedema". Clinical Reviews in Allergy & Immunology 56 (2): 207–218. PMID 29909591. doi:10.1007/s12016-018-8684-1.
- ↑ Koles K, van Berkel PH, Pieper FR, Nuijens JH, Mannesse ML, Vliegenthart JF, Kamerling JP (xaneiro de 2004). "N- and O-glycans of recombinant human C1 inhibitor expressed in the milk of transgenic rabbits". Glycobiology 14 (1): 51–64. PMID 14514717. doi:10.1093/glycob/cwh010.
- ↑ Bernstein JA (xaneiro de 2008). "Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VIII: current status of emerging therapies". Annals of Allergy, Asthma & Immunology 100 (1 Suppl 2): S41–6. PMID 18220151. doi:10.1016/S1081-1206(10)60585-6.
- ↑ Caliezi C, Wuillemin WA, Zeerleder S, Redondo M, Eisele B, Hack CE (marzo de 2000). "C1-Esterase inhibitor: an anti-inflammatory agent and its potential use in the treatment of diseases other than hereditary angioedema". Pharmacological Reviews 52 (1): 91–112. PMID 10699156. doi:10.1016/S0031-6997(24)01437-6.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Bibliografía
[editar | editar a fonte]- Lappin D, Whaley K (xullo de 1989). "Regulation of C1-inhibitor synthesis by interferons and other agents". Behring Institute Mitteilungen (84): 180–92. PMID 2478116.
- Stein PE, Carrell RW (febreiro de 1995). "What do dysfunctional serpins tell us about molecular mobility and disease?". Nature Structural Biology 2 (2): 96–113. PMID 7749926. doi:10.1038/nsb0295-96.
- Davis AE, Bissler JJ, Cicardi M (decembro de 1993). "Mutations in the C1 inhibitor gene that result in hereditary angioneurotic edema". Behring Institute Mitteilungen (93): 313–20. PMID 8172583.
- Davis AE (xaneiro de 2005). "The pathophysiology of hereditary angioedema". Clinical Immunology 114 (1): 3–9. PMID 15596403. doi:10.1016/j.clim.2004.05.007.
- Siddique Z, McPhaden AR, McCluskey D, Whaley K (1992). "A single base deletion from the C1-inhibitor gene causes type I hereditary angio-oedema". Human Heredity 42 (4): 231–4. PMID 1339401. doi:10.1159/000154075.
- Davis AE, Aulak K, Parad RB, Stecklein HP, Eldering E, Hack CE, Kramer J, Strunk RC, Bissler J, Rosen FS (agosto de 1992). "C1 inhibitor hinge region mutations produce dysfunction by different mechanisms". Nature Genetics 1 (5): 354–8. PMID 1363816. doi:10.1038/ng0892-354.
- Frangi D, Aulak KS, Cicardi M, Harrison RA, Davis AE (abril de 1992). "A dysfunctional C1 inhibitor protein with a new reactive center mutation (Arg-444-->Leu)". FEBS Letters 301 (1): 34–6. PMID 1451784. doi:10.1016/0014-5793(92)80204-T.
- Lappin DF, Guc D, Hill A, McShane T, Whaley K (xaneiro de 1992). "Effect of interferon-gamma on complement gene expression in different cell types". The Biochemical Journal 281 (Pt 2): 437–42. PMC 1130704. PMID 1531292. doi:10.1042/bj2810437.
- Siddique Z, McPhaden AR, Lappin DF, Whaley K (decembro de 1991). "An RNA splice site mutation in the C1-inhibitor gene causes type I hereditary angio-oedema". Human Genetics 88 (2): 231–2. PMID 1684567. doi:10.1007/bf00206079.
- Frangi D, Cicardi M, Sica A, Colotta F, Agostoni A, Davis AE (setembro de 1991). "Nonsense mutations affect C1 inhibitor messenger RNA levels in patients with type I hereditary angioneurotic edema". The Journal of Clinical Investigation 88 (3): 755–9. PMC 295456. PMID 1885769. doi:10.1172/JCI115373.
- Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (abril de 1991). "Complete nucleotide sequence of the gene for human C1 inhibitor with an unusually high density of Alu elements". European Journal of Biochemistry 197 (2): 301–8. PMID 2026152. doi:10.1111/j.1432-1033.1991.tb15911.x.
- Parad RB, Kramer J, Strunk RC, Rosen FS, Davis AE (setembro de 1990). "Dysfunctional C1 inhibitor Ta: deletion of Lys-251 results in acquisition of an N-glycosylation site". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 87 (17): 6786–90. Bibcode:1990PNAS...87.6786P. PMC 54622. PMID 2118657. doi:10.1073/pnas.87.17.6786.
- Stoppa-Lyonnet D, Carter PE, Meo T, Tosi M (febreiro de 1990). "Clusters of intragenic Alu repeats predispose the human C1 inhibitor locus to deleterious rearrangements". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 87 (4): 1551–5. Bibcode:1990PNAS...87.1551S. PMC 53513. PMID 2154751. doi:10.1073/pnas.87.4.1551.
- Levy NJ, Ramesh N, Cicardi M, Harrison RA, Davis AE (xaneiro de 1990). "Type II hereditary angioneurotic edema that may result from a single nucleotide change in the codon for alanine-436 in the C1 inhibitor gene". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 87 (1): 265–8. Bibcode:1990PNAS...87..265L. PMC 53243. PMID 2296585. doi:10.1073/pnas.87.1.265.
- Theriault A, Whaley K, McPhaden AR, Boyd E, Connor JM (abril de 1990). "Regional assignment of the human C1-inhibitor gene to 11q11-q13.1". Human Genetics 84 (5): 477–9. PMID 2323781. doi:10.1007/BF00195824.
- Aulak KS, Cicardi M, Harrison RA (xuño de 1990). "Identification of a new P1 residue mutation (444Arg----Ser) in a dysfunctional C1 inhibitor protein contained in a type II hereditary angioedema plasma". FEBS Letters 266 (1–2): 13–6. PMID 2365061. doi:10.1016/0014-5793(90)81494-9.
- Skriver K, Radziejewska E, Silbermann JA, Donaldson VH, Bock SC (febreiro de 1989). "CpG mutations in the reactive site of human C1 inhibitor". The Journal of Biological Chemistry 264 (6): 3066–71. PMID 2563376. doi:10.1016/S0021-9258(18)94031-7.
- Ariga T, Igarashi T, Ramesh N, Parad R, Cicardi M, Davis AE (xuño de 1989). "Type I C1 inhibitor deficiency with a small messenger RNA resulting from deletion of one exon". The Journal of Clinical Investigation 83 (6): 1888–93. PMC 303909. PMID 2723063. doi:10.1172/JCI114095.
- Tosi M, Duponchel C, Bourgarel P, Colomb M, Meo T (1986). "Molecular cloning of human C1 inhibitor: sequence homologies with alpha 1-antitrypsin and other members of the serpins superfamily". Gene 42 (3): 265–72. PMID 3089875. doi:10.1016/0378-1119(86)90230-1.
