Receptor do complemento 1

CR1
Estruturas dispoñibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB 1GKG, 1GKN, 1PPQ, 2Q7Z, 2MCY, 2MCZ, 5FO9
Identificadores
Nomenclatura	Outros nomes CR1, C3BR, C4BR, CD35, KN, receptor do compoñente do complemento 3b/4b 1 (grupo sanguíneo Knops), receptor do complemento C3b/C4b 1 (grupo sanguíneo Knops)
Identificadores externos	OMIM: 120620 HomoloGene: 55474 EBI: CR1 GeneCards: Xene CR1 UniProt: CR1
Locus	Cr. 1 q32.2
Ontoloxía Xénica Referencias: AmiGO / QuickGO
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies	Humano Rato
Entrez	1378 n/a
Ensembl	Véxase HS n/a
UniProt	P17927 n/a
RefSeq (ARNm)	NM_000573 n/a
RefSeq (proteína) NCBI	NP_000564 n/a
Localización (UCSC)	Cr. 1: 207.5 – 207.64 Mb n/a
PubMed (Busca)	1378

O receptor do complemento 1 (CR1), tamén coñecido como receptor do complemento tipo 1, receptor de C3b/C4b ou CD35 (cluster de diferenciación 35), é unha proteína que en humanos está codificada no xene CR1 do cromosoma 1.

Este xene é un membro da familia dos reguladores da activación do complemento (RCA) e está localizado na rexión do "cluster RCA" do cromosoma 1. O xene codifica unha glicoproteína de membrana dun só paso de tipo I monómera atopada en eritrocitos, leucocitos, podocitos glomerulares, hialocitos, e célula dendrítica foliculares esplénicas. O sistema de grupos sanguíneos Knops é un sistema de antíxenos desta proteína. A proteína é un mediador celular da unión de partículas e complexos inmunes que activan o complemento. A diminución da expresión desta proteína e/ou mutacións neste xene foron asociadas con carcinomas de vexiga urinaria, glomerulonefrite mesanxiocapilar, lupus eritematoso sistémico e sarcoidose. As mutacións deste xene foron asociadas tamén coa redución da formación de rosetas en infeccións por Plasmodium falciparum, o que dá protección contra a malaria grave. Caracterizáronse variantes de empalme alternativo específico de alelo, que codifican diferentes isoformas. Describíronse isoformas adicionais específicas de alelos, incluíndo unha forma segregada, pero non foron completamente caracterizadas.

En primates o CR1 funciona como o principal sistema de procesamento e eliminación de inmunocomplexos opsonizados do complemento. O CR1 pode actuar como regulador negativo do cadoiro do sistema do complemento, e como mediador da adherencia inmunitaria e a fagocitose e inhibe as vías clásica e alternativa do complemento. O número de moléculas CR1 decrece coa idade dos eritrocitos en individuos normais e tamén diminúe en condicións patolóxicas, como o lupus eritematoso sistémico, infección por VIH, algunhas anemias hemolíticas e outras condicións nas que se forman inmunocomplexos. En ratos, o CR1 é unha variante de empalme alternativo do xene do receptor do complemento 2 (CR2).

Certos alelos deste xene foron asociados estatisticamente cun aumento do risco de desenvolvemento da enfermidade de Alzheimer de comezo tardío.

Rexión xénica

En humanos o xene CR1 está localizado no brazo longo do cromosoma 1 na banda 32 (1q32) e atópase dentro do complexo de xenes inmnorregulatorios. En sentido 5'-3' a orde dos xenes desta rexión é: xene da proteína cofactor de membrana – CR1 – CR2 – factor acelerador da descomposición – proteína que se une a C4.

• A proteína cofactor de membrana é unha glicoproteína regulatoria de unión a C3b/C4b do sistema do complemento amplamente distribuída;
• O factor acelerador da descomposición (DAF: CD55: antíxeno Cromer) protexe as células hóspede de danos mediados polo complemento ao regular a activación de convertases de C3 na superficie da célula hóspede;
• O receptor do complemento 2 é o receptor de C3d.

O factor H, outra proteína inmunorregulatoria, tamén está mapada nesta localización.

Estrutura xénica e isoformas

O xene Cr2/CD21 canónico de mamíferos subprimates produce dous tipos de receptores do complemento (CR1, ca. 200 kDa; CR2, ca. 145 kDa) por medio de empalme alternativo do ARNm. O xene Cr2 murino contén 25 exóns; un primeiro exón común é empalmado ao exón 2 en transcritos que codifican o CR1 e ao exón 9 que codifica o CR2. Un trancrito cun marco de lectura aberto de 4224 nucleótidos codifica a isoforma longa, CR1; esta predise que é unha proteína de 1408 aminoácidos que inclúe 21 repeticións consenso curtas (SCR) de ca. 60 aminoácidos cada unha, e rexións transmembrana e citoplásmica. A isoforma CR2 (de 1032 aminoácidos) está codificada por un transcrito máis curto (de 3096 nucleótidos codificantes) que carece dos exóns 2–8 que codifican SCR1-6. CR1 e CR2 en células B murinas forman complexos cun complexo de activación coaccesorio que contén as proteínas CD19, CD81 e fragilis/Ifitm (equivalentes murinos de LEU13).

O xene do receptor do complemento 2 (CR2) de primates produce só a isoforma máis pequena, CR2; o CR1 de primate, que recapitula moitos dos dominios estruturais e funcións supostas do CR1 derivado de Cr2 en subprimates, é codificado por un xene CR1 distinto (aparentemente derivado do xene Crry de subprimates).

As isoformas CR1 e CR2 derivadas do xene Cr2 posúen a mesma secuencia C-terminal, de maneira que a asociación e a activación por medio de CD19 debería ser equivalente. O CR1 pode unirse a complexos C4b e C3b, mentres que o CR2 (murino e humano) únese a complexos unidos a C3dg. O CR1, unha proteína de superficie producida principalmente polas células dendríticas foliculares, parece ser esencial para a xeración de células B activadas apropiadamente do centro xerminal e para as respostas de anticorpos maduros a infeccións bacterianas.

A variante alélica máis común do xene CR1 humano (CR1*1) está composta por 38 exóns e abrangue 133 kb, codificando unha proteína de 2039 aminoácidos cun peso molecular predito de 220 kDa. Grandes insercións e delecións deron lugar a catro variantes estruturais de xenes e algúns alelos poden estenderse ata 160 kb e 9 exóns adicionais. O sitio de comezo da transcrición foi mapado a 111 bp augas arriba do codón de iniciación da tradución e hai outro posible sitio de inicio a 29 bp máis augas arriba. A rexión promotora carece dunha secuencia de caixa TATA definida. O xene exprésase principalmente en eritrocitos, monocitos, neutrófilos e células B pero tamén está presente nalgúns linfocitos T, mastocitos e podocitos glomerulares.

Estrutura

A proteína codificada ten un péptido sinal de 47 aminoácidos, un dominio extracelular de 1930 residuos, un dominio transmembrana de 25 residuos e unha rexión citoplasmática C-terminal de 43 aminoácidos. A secuencia líder e 5'-UTR están contidas nun exón. O gran dominio extracelular do CR1, que ten 25 posibles sitios de N-glicosilación, pode dividirse en 30 repeticións consenso curtas (SCRs) (tamén coñecidas como repeticións de proteína de control do complemento (CCPs) ou dominios sushi), cada un dos cales ten de 60 a 70 aminoácidos. A homoloxía de secuencias entre as SCRs está entre o 60 e o 99 %. A rexión transmembrana está codificada en dous exóns e o dominio citoplasmático e as 3'-UTR están codificadas en dous exóns separados. As aproximadamente 30 SCRs agrúpanse adicionalmente formando catro rexións máis longas denominadas repeticións homólogas longas (LHRs), cada unha das cales codifica aproximadamente 45 kDa da proteína e desígnanse como LHR-A, -B, -C e -D. As tres primeiras teñen sete SCRs, mentres que a LHR-D ten 9 ou máis. Cada LHR está composta por 8 exóns e dentro dunha LHR, os SCRs 1, 5 e 7 son cada un codificados por un só exón, os SCRs 2 e 6 cada un por dous exóns, e os SCRs 3 e 4 por un só exón. O LHR parece que se orixinou como resultado dun sobrecruzamento desigual e o evento que deu lugar ao LHR-B parece que ocorreu dentro do cuarto exón de LHR-A ou de LHR–C. Ata agora resolvéronse as estruturas atómicas dos SCRs 15–16, 16 e 16–17.^{[Cómpre referencia]}

Alelos

Coñécense catro alelos humanos que codifican estas proteínas cuns pesos moleculares preditos de 190 kDa, 220 kDa, 250 kDa e 280 kDa. Tamén se atoparon moitas variantes de tamaño (55–220 kDa) entre os primates non humanos e unha duplicación amino-terminal parcial (xene similar a CR1) que codifica as formas curtas (55–70 kDa) expresadas en eritrocitos non humanos. Estas formas curtas do CR1, algunhas das cales están ancoradas por medio de glicosilfosfatidilinositol (GPI), exprésanse nos eritrocitos e a forma de 220-kDa do CR1 exprésase en monocitos. O xene incluíndo as repeticións está altamente conservado en primates posiblemente debido á capacidade que teñen as repeticións de unirse ao complemento. A LHR-A únese preferentemente ao compoñente do complemento 4b (C4b), LHR-B e LHR-C únense a C3b e tamén, se ben con menor afinidade, a C4b. Curiosamente, o xene CR1 humano parece ter unha conformación proteica pouco común, pero a importancia deste descubrimento non está clara.

O número medio de moléculas do receptor do complemento 1 (CR1) en eritrocitos de individuos normais está entre 100 e 1000 por célula. Existen dous alelos codominantes, un que controla a expresión alta e outro a baixa. Os homocigotos difiren nun factor de 10–20: os heterocigotos teñen normalmente 500–600 copias por eritrocito. Estes dous alelos parece que se orixinaron antes da diverxencia das poboacións humanas europeas e africanas.^{[Cómpre referencia]}

Rosetas

A proteína de membrana de eritrocito de Plasmodium falciparum 1 (PfEMP1), que presentan os eritrocitos que foron infectados por P. falciparum, interacciona con eritrocitos non infectados, causando que se peguen e formen agregados. Esta "pegañosidade", coñecida como rosetting (formación de rosetas), crese que é unha estratexia usada polo parasito para permanecer secuestrado na microvasculatura para evitar a súa destrución no bazo e fígado. A formación de rosetas nos eritrocitos consiste en que estes se dispoñen arredor dunha célula central formando un agregado con forma de flor ou roseta, e causa a obstrución do fluxo sanguíneo en microcapilares. Hai unha interacción directa entre PfEMP1 e un sitio funcional do receptor do complemento 1 en eritrocitos non infectados.

Grupo sanguíneo Knops

O antíxeno Knops foi o 25º sistema de grupos sanguíneos recoñecido e consta dun só antíxeno York a (Yk a) cos seguintes pares alélicos:

• Knops (Kn) a e b
• McCoy (McC) a e b
• Swain-Langley (Sl) 1 e 2

O antíxeno encóntrase dentro das repeticións da proteína CR1 e foi descrito primeiramente en 1970 nunha muller caucásica (branca) de 37 anos. Hai diferenzas raciais na frecuencia destes antíxenos: o 98,5 % e o 96,7 % dos estadounidenses caucásicos e africanos, respectivamente, son positivos para McC(a). O 36 % dunha poboación de Mali estudada era Kn(a) e o 14 % presentaba o fenotipo nulo (ou Helgeson), o que se compara con só o 1 % na poboación estadounidense. As fecuencias de McC (b) e Sl (2) son maiores en africanos comparados con europeos e, aínda que a frecuencia de McC (b) era similar entre persoas de orixe africana dos Estados Unidos ou de Mali, o fenotipo Sl (b) é significativamente máis común en Mali (39 % e 65 %, respectivamente). En Gambia o fenotipo Sl (2)/McC(b) parece que foi seleccionado positivamente, posiblemente debido á malaria. O 80 % dos habitante de Papúa Nova Guinea teñen o fenotipo Helgeson e estudos de control de casos indican que este fenotipo ten un efecto protector conta a malaria grave.^{[Cómpre referencia]}

Véxase tamén

Bibliografía

• Ahearn JM, Fearon DT (1989). "Structure and Function of the Complement Receptors, CR1 (CD35) and CR2 (CD21)". Advances in Immunology Volume 46 46. pp. 183–219. ISBN 9780120224463. PMID 2551147. doi:10.1016/S0065-2776(08)60654-9. 
• Wong WW, Farrell SA (xaneiro de 1991). "Proposed structure of the F' allotype of human CR1. Loss of a C3b binding site may be associated with altered function". Journal of Immunology 146 (2): 656–662. PMID 1670949. doi:10.4049/jimmunol.146.2.656. 
• Tuveson DA, Ahearn JM, Matsumoto AK, Fearon DT (maio de 1991). "Molecular interactions of complement receptors on B lymphocytes: a CR1/CR2 complex distinct from the CR2/CD19 complex". The Journal of Experimental Medicine 173 (5): 1083–1089. PMC 2118840. PMID 1708808. doi:10.1084/jem.173.5.1083. 
• Moulds JM, Nickells MW, Moulds JJ, Brown MC, Atkinson JP (maio de 1991). "The C3b/C4b receptor is recognized by the Knops, McCoy, Swain-langley, and York blood group antisera". The Journal of Experimental Medicine 173 (5): 1159–1163. PMC 2118866. PMID 1708809. doi:10.1084/jem.173.5.1159. 
• Rao N, Ferguson DJ, Lee SF, Telen MJ (mio de 1991). "Identification of human erythrocyte blood group antigens on the C3b/C4b receptor". Journal of Immunology 146 (10): 3502–3507. PMID 1827486. doi:10.4049/jimmunol.146.10.3502. 
• Hourcade D, Miesner DR, Bee C, Zeldes W, Atkinson JP (xaneiro de 1990). "Duplication and divergence of the amino-terminal coding region of the complement receptor 1 (CR1) gene. An example of concerted (horizontal) evolution within a gene". The Journal of Biological Chemistry 265 (2): 974–980. PMID 2295627. doi:10.1016/S0021-9258(19)40145-2. 
• Reynes M, Aubert JP, Cohen JH, Audouin J, Tricottet V, Diebold J, Kazatchkine MD (outubro de 1985). "Human follicular dendritic cells express CR1, CR2, and CR3 complement receptor antigens". Journal of Immunology 135 (4): 2687–2694. PMID 2411809. doi:10.4049/jimmunol.135.4.2687. 
• Hinglais N, Kazatchkine MD, Mandet C, Appay MD, Bariety J (novembro de 1989). "Human liver Kupffer cells express CR1, CR3, and CR4 complement receptor antigens. An immunohistochemical study". Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology 61 (5): 509–514. PMID 2478758. 
• Fearon DT, Klickstein LB, Wong WW, Wilson JG, Moore FD, Weis JJ, Weis JH, Jack RM, Carter RH, Ahearn JA (1989). "Immunoregulatory functions of complement: structural and functional studies of complement receptor type 1 (CR1; CD35) and type 2 (CR2; CD21)". Progress in Clinical and Biological Research 297: 211–220. PMID 2531419. 
• Wong WW, Cahill JM, Rosen MD, Kennedy CA, Bonaccio ET, Morris MJ, Wilson JG, Klickstein LB, Fearon DT (marzo de 1989). "Structure of the human CR1 gene. Molecular basis of the structural and quantitative polymorphisms and identification of a new CR1-like allele". The Journal of Experimental Medicine 169 (3): 847–863. PMC 2189269. PMID 2564414. doi:10.1084/jem.169.3.847. 
• Wong WW, Kennedy CA, Bonaccio ET, Wilson JG, Klickstein LB, Weis JH, Fearon DT (novembro de 1986). "Analysis of multiple restriction fragment length polymorphisms of the gene for the human complement receptor type I. Duplication of genomic sequences occurs in association with a high molecular mass receptor allotype". The Journal of Experimental Medicine 164 (5): 1531–1546. PMC 2188435. PMID 2877046. doi:10.1084/jem.164.5.1531. 
• Wong WW, Klickstein LB, Smith JA, Weis JH, Fearon DT (novembro de 1985). "Identification of a partial cDNA clone for the human receptor for complement fragments C3b/C4b". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 82 (22): 7711–7715. Bibcode:1985PNAS...82.7711W. PMC 391403. PMID 2933745. doi:10.1073/pnas.82.22.7711. 
• Klickstein LB, Wong WW, Smith JA, Weis JH, Wilson JG, Fearon DT (abril de 1987). "Human C3b/C4b receptor (CR1). Demonstration of long homologous repeating domains that are composed of the short consensus repeats characteristics of C3/C4 binding proteins". The Journal of Experimental Medicine 165 (4): 1095–1112. PMC 2188588. PMID 2951479. doi:10.1084/jem.165.4.1095. 
• Moldenhauer F, David J, Fielder AH, Lachmann PJ, Walport MJ (setembro de 1987). "Inherited deficiency of erythrocyte complement receptor type 1 does not cause susceptibility to systemic lupus erythematosus". Arthritis and Rheumatism 30 (9): 961–966. PMID 2959289. doi:10.1002/art.1780300901. 
• Hourcade D, Miesner DR, Atkinson JP, Holers VM (outubro de 1988). "Identification of an alternative polyadenylation site in the human C3b/C4b receptor (complement receptor type 1) transcriptional unit and prediction of a secreted form of complement receptor type 1". The Journal of Experimental Medicine 168 (4): 1255–1270. PMC 2189081. PMID 2971757. doi:10.1084/jem.168.4.1255. 
• Klickstein LB, Bartow TJ, Miletic V, Rabson LD, Smith JA, Fearon DT (novembro de 1988). "Identification of distinct C3b and C4b recognition sites in the human C3b/C4b receptor (CR1, CD35) by deletion mutagenesis". The Journal of Experimental Medicine 168 (5): 1699–1717. PMC 2189104. PMID 2972794. doi:10.1084/jem.168.5.1699. 
• Hing S, Day AJ, Linton SJ, Ripoche J, Sim RB, Reid KB, Solomon E (maio de 1988). "Assignment of complement components C4 binding protein (C4BP) and factor H (FH) to human chromosome 1q, using cDNA probes". Annals of Human Genetics 52 (2): 117–122. PMID 2977721. doi:10.1111/j.1469-1809.1988.tb01086.x. 
• Fearon DT (xullo de 1985). "Human complement receptors for C3b (CR1) and C3d (CR2)". The Journal of Investigative Dermatology 85 (1 Suppl): 53s–57s. PMID 2989379. doi:10.1111/1523-1747.ep12275473. 
• Wilson JG, Murphy EE, Wong WW, Klickstein LB, Weis JH, Fearon DT (xullo de 1986). "Identification of a restriction fragment length polymorphism by a CR1 cDNA that correlates with the number of CR1 on erythrocytes". The Journal of Experimental Medicine 164 (1): 50–59. PMC 2188187. PMID 3014040. doi:10.1084/jem.164.1.50. 

Ligazóns externas

• CR1 protein, human Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• Receptors, Complement 3b Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• Sistema de grupos sanguíneos Knops en BGMUT Blood Group Antigen Gene Mutation Database no NCBI, NIH

Este artigo incorpora textos da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, que están en dominio público.